Ученые нашли «спусковой крючок» болезни Альцгеймера

11:45 11.03.2016

Механизму развития болезни Альцгеймера посвящено несколько гипотез


Структура димера «английского мутанта», в котором две молекулы пептида связаны друг с другом через ион цинка. Изображение Владимир Польшаков с сайта msu.ru

Группе ученых из МГУ в сотрудничестве с коллегами из Института молекулярной биологии РАН и Лондонского королевского колледжа удалось разобраться в механизме развития болезни Альцгеймера и, возможно, указать на главного виновника, инициирующего процесс ее возникновения.

Статья об этом исследовании была опубликована в журнале Scientific Reports.

«Болезнь Альцгеймера - широко распространенное дегенеративное заболевание центральной нервной системы, приводящее к утрате умственных способностей. До настоящего времени болезнь Альцгеймера считалась неизлечимым заболеванием», — рассказывает Владимир Польшаков, ведущий научный сотрудник факультета фундаментальной медицины МГУ. Однако теперь ученым удалось обнаружить механизм, «запускающий» процесс развития заболевания, а значит, появится возможность разработки новых химических соединений, которые смогут стать эффективным лекарством.

Механизму развития болезни Альцгеймера посвящено несколько гипотез. Одной из наиболее распространенных и общепринятых считается так называемая амилоидная гипотеза.

Амилоиды — а точнее, бета-амилоидные пептиды — представляют собой молекулярную конструкцию белкового типа и в нормальном, здоровом своем состоянии заняты защитой нервных клеток мозга. Срок им определен короткий, и, выполнив свою функцию, они попадают под «ножи» протеаз, белков-чистильщиков, изрезающих на мелкие кусочки все, ставшее ненужным, и превращающих амилоиды в безопасные «шлаки», которые затем утилизируются или выводятся из организма. Но, согласно гипотезе, иногда наступает момент, когда что-то идет не так, и защитники нервных клеток превращаются в их убийц. Более того, эти пептиды начинают объединяться между собой с образованием агрегатов и становятся недоступны для «ножей» протеаз. Более или менее детально этот механизм в рамках амилоидной гипотезы прописан на этапах, присущих болезни уже в развитой стадии, когда появляются токсичные агрегаты, и далее, когда мозг уже покрывается амилоидными бляшками. О начальной же стадии процесса превращения бета-амилоида в опасные для нервных клеток продукты было известно очень мало.

«Было, например, известно, — говорит один из авторов статьи Владимир Польшаков, — что важную роль в инициализации этих процессов играют ионы переходных металлов, прежде всего цинка. Цинк, вообще говоря, выполняет в мозге массу полезных и важных функций, однако здесь он был на очень серьезных основаниях заподозрен во "вредительстве", в том, что именно он является одним из инициализаторов каскада процессов, приводящих к болезни Альцгеймера. Однако что конкретно происходит при взаимодействии молекул бета-амилоидного пептида с ионами цинка, с какими аминокислотными остатками связываются эти ионы, и как такое связывание стимулирует процессы агрегации пептида, оставалось неясным. Мы поставили перед собой задачу прояснить хотя бы часть этих вопросов».

Ученые исследовали различные патогенные бета-амилоидные пептиды, а точнее, их короткие участки, домены, связывающие их с металлами. В работе применялись различные методы, основным из которых была спектроскопия ядерного магнитного резонанса (ЯМР), с ее помощью определялись структуры образующихся молекулярных комплексов. Некоторые спектры, требующие повышенной чувствительности прибора, были дополнительно измерены в Великобритании. В выборе патогенов, по словам Польшакова, исследователям «частично повезло». Одним из патогенов был так называемый "английский мутант", отличающийся от нормального бета-амилоидного пептида всего лишь одной аминокислотной заменой. С помощью ЯМР ученым удалось детально разобраться с протекающими химическими процессами и изменениями структуры в ходе связывания пептида с ионами цинка и дальнейшей агрегации.

Вторым изученным патогеном был изомеризованный бета-амилоидный пептид. Он по химическому составу не отличается от нормального пептида человека, но один из его аминокислотных остатков, аспарагиновая кислота, представляет собой молекулу с другим взаимным расположением атомов. Такая изомеризация протекает спонтанно, без участия ферментов, и поэтому связана с процессом старения — еще одного важного фактора развития болезни Альцгеймера. Коллеги из Института молекулярной биологии РАН недавно показали, что введение изомеризованного пептида трансгенным мышам быстро приводит к образованию у них амилоидных бляшек. В присутствии ионов цинка металлсвязывающий домен этого пептида агрегировал столь быстро, что образующиеся структуры просто не успевали детектировать. Однако ученым удалось выяснить, что, несмотря на все различия в процессах, протекающих с «английским мутантом» и изомеризованным пептидом, начальные стадии у них оказались совершенно одинаковыми. В обоих случаях спусковой крючок оказался одним и тем же — роль зародышей патогенной агрегации в обоих случаях играли образующиеся в самом начале патогенные димеры пептида, т.е. две молекулы пептида, скрепленные ионом цинка. Такие же димеры наблюдались и в случае нормального пептида человека, а различия для всех исследованных форм были связаны со скоростью образования димеров и их склонностью к дальнейшей агрегации.

Основываясь на этом сходстве, исследователи разработали предполагаемый механизм контролируемой ионами цинка процедуры превращения пептида-защитника в пептид-убийцу. Этот механизм, отмечают ученые, объясняет многие экспериментальные факты, полученные не только ими, но и их коллегами в других лабораториях, изучающих болезнь Альцгеймера. Ученые также надеются, что их открытие за счет точного выбора мишени поможет создавать новые лекарства, способные блокировать инициализируемую ионами цинка агрегацию бета-амилоидных пептидов.

Комментарии читателей
14.03.2016, 04:11
Гость: ёё

"Россия платит дань США — 2 млрд. долларов в сутки!!! Кому принадлежит рубль? Рубль принадлежит Центральному Банку, но Центральный Банк не подчиняется Правительству РФ!

Конституцию РФ написали американцы. Госдеп США официально признал, что в 1993 году Конституцию РФ, как и ряд ключевых законов нашей страны, писали американские советники.

Россия является колонией США с 1991 года. Россия потеряла суверенитет в результате поражения в сорокалетней войне с Соединенными Штатами Америки. Это самая главная тайна в России, закрытая цензурой и пропагандой в СМИ.

Россия платит дань детьми.
За 23 года оккупации из России было вывезено 500 000 детей, из которых отслежена судьба только 20 000. Судьба остальных до сих пор остается неизвестной.

Российская Академия Наук — элемент суверенитета РФ. Будем называть все своими именами:
1. Колонии запрещено иметь фундаментальную науку.
2. США усиливают вывоз наших ученых. За эти годы страну покинуло более 1 000 000 российских ученых.

Россия стоит перед лицом национальной катастрофы. Россия по прежнему является "самым большим осколком СССР", которому еще только предстоит стать независимым государством.

14.03.2016, 04:10
Гость: ёё

В то время, как Штаты продлевают санкции против нашей страны, мы продолжаем покупать американские долговые обязательства
Одна из главных целей обамовского указа 13660 – перекрыть доступ России к западным кредитам, финансово ослабить, а то и удушить нашу страну. Недаром в рамках этих санкций в конце февраля Госдеп и Казначейство США настойчиво рекомендовали (читай – приказали!) крупнейшим американским банкам Goldman Sachs, JP Morgan, Bank of America, Citigroup и Morgan Stanley не покупать российские гособлигации. Не сметь финансировать экономику вероятного противника! Акулы Уолл-Стрита тут же взяли под козырек. Причем, Goldman Sachs уже предварительно дал согласие на размещение российских долговых инструментов, но после команды Госдепа вынужден был отозвать свою заявку. Так Госдеп наглядно показал, кто на самом деле хозяин на мировом рынке «свободных капиталов».

Это при том, что сама Россия в условиях санкций, инспирированных Обамой, вновь увеличивает покупку американских облигаций, так называемых трежерис. В ноябре – на 6 миллиардов баксов, в декабре – на 4,1 миллиарда. Всего на 1 января 2016 г вложения РФ в US –Treasuries с

13.03.2016, 22:48
Гость: Обычно переходят на личности, когда

нечем возразить.

]]>
]]>

xProduct()

]]>
]]>
]]>]]>
]]>
Рейтинг@Mail.ru Rambler's Top100
]]>
Сетевое издание KM.RU. Свидетельство о регистрации Эл № ФС 77 – 41842.
Мнения авторов опубликованных материалов могут не совпадать с позицией редакции.
При полном или частичном использовании редакционных материалов активная, индексируемая гиперссылка на km.ru обязательна!
Мультипортал KM.RU: актуальные новости, авторские материалы, блоги и комментарии, фото- и видеорепортажи, почта, энциклопедии, погода, доллар, евро, рефераты, телепрограмма, развлечения.
Карта сайта
Если Вы хотите дать нам совет, как улучшить сайт, это можно сделать здесь.