Синдром Мартина-Белл
Кафедра мединской генетики
Реферат на тему: "Синдром Мартина-Белл"
Работа студентки xx группы xx курса ФПНПК
Москва
2000
Вопрос о наследовании синдрома Мартина-Белл изучен недостаточно, лишь в 1/3 случаев оно характеризуется как типичное Х-сцепленное рецессивного типа. Это означает, что заболевание проявляется исключительно у лиц мужского пола. Генотип мужчины устанавливается по его фенотипу: если он болен, то гемизиготен по аномальному гену, если здоров, то свободен от него. Женщины-носительницы мутантного гена, как правило, фенотипически здоровы. Среди мужчин-родственников матери по женской линии нередко встречаются больные с тем же заболеванием. Среди здоровых членов семьи по женской линии преобладают женщины, также как и среди здоровых сибсов пробанда. Однако в большем числе случаев (2/3) наследование синдрома носит характер нерегулярного сцепленного с Х-хромосомой, а именно получены строгие доказательства возможности передачи маркерной хромосомы здоровыми мужчинами (облигатными носителями), в потомстве дочерей которых отмечаются случаи рождения больных сыновей. Для ген, обуславливающего синдром, определена неполная его пенетрантность у мужчин (79%). Кроме того, женщины-носительницы в ряде случаев (35%) имеют умственную отсталость от легкой до тяжелой ее форм. Хотя матери и дочери мужчин-носителей гена ломкости Х-хромосомы сходны по фенотипу, экспрессия этого гена в их потомстве различна: пенетрантность умственной отсталости выше в потомстве интеллектуально нормальных дочерей мужчин-носителей, чем в потомстве интеллектуально нормальных матерей мужчин-носителей. Эта ситуация, как и передача синдрома здоровыми мужчинами, хорошо объясняется аутосомной супрессорной системой, которая обеспечивает неполную пенетрантность гена.
Ген-супрессор подавляет проявление мутантного гена у облигатного носителя-мужчины с нормальным интеллектом. У его дочерей вследствие рекомбинационных процессов ген-супрессор из системы генотипа исчезает, что является условием для появления мутантного гена у их сыновей. Предположение об аутосомном гене-супрессоре в противоположность супрессору, находящемуся в одной группе сцепления (Х-хромосома) допускает большую частоту их рекомбинаций (независимое комбинирование). Это повышает вероятность такой комбинации генотипа в потомстве, когда мутантный ген входит в систему генотипа без гена-супрессора и формирует соответствующий синдром у носителя.
Существует гипотеза о ломкости Х-хромосомы как о некотором премутационном состоянии локуса Хq27.3, сопровождающимся аномалиями рекомбинации в этом районе. В последующих поколениях они способствуют возникновению мутантного аллеля, обусловливающего синдром Мартина-Белл. Авторы при помощи своей гипотезы объясняют уже упомянутые особенности родословных с нерегулярным наследованием синдрома, согласно которым обеспечивается передача мутантного гена нормальными мужчинами, причем их гетерозиготные дочери не имеют умственной отсталости, у них либо нет ломкого участка, либо количество таких клеток мало. В следующем поколении треть женщин-гетерозигот имеют умственную отсталость и около 29% с ломкой Х-хромосомой. Эти женщины имеют больных сыновей.
Женщины-носительницы мутантного гена могут быть умственно отсталыми, что свидетельствует в пользу того, что мутантный ген не является полностью рецессивным. Пенетрантность умственной отсталости у гетерозигот у равна 30%. Степень умственной отсталости варьирует от легкой до тяжелой, но чаще женщины-носительницы мутантного гена психически нормальны. Изменчивость интеллекта у женщин-носительниц аномального гена ряд авторов объясняют различиями в инактивации ломкой Х-хромосомы в соответствии с гипотезой J. Lejeune, т.е. у женщин с нормальным интеллектом рано реплицирующейся (генетически активной) чаще бывает нормальная Х-хромосома, тогда как у женщин со сниженным интеллектом - ломкая Х-хромосома.
Первым в качестве одного из наиболее выраженных соматических симптомов у подростков и взрослых больных отметили макроорхизм при отсутствии изменений эндокринной функции.
Прежде всего определенные признаки были отмечены в строении лица и тела больных: большая голова с высоким и широким лбом, длинное лицо с увеличенным подбородком, несколько уплощенная средняя часть лица, тупой, слегка клювовидно загнутый кончик носа. Уши большие, иногда оттопыренные, низко расположенные. Кисти и стопы широкие, дистальные фаланги пальцев также широкие, суставы имеют повышенную подвижность. Кожа нередко гиперэластична. Часто встречаются светлоокрашенные радужные оболочки, светлые волосы. Вместе с тем вариабельность фенотипа очень широкая.
Таким образом, выявленные системные соматические изменения затрагивают связочный аппарат, хрящ, кожу, костную систему. Это дает основание предполагать, что в патологический процесс вовлекается соединительная ткань.
По данным практически всех исследователей, неврологическая симптоматика при данном синдроме характеризуется некоторыми слабо выраженными и неспецифическими признаками, которые часто встречаются при умственной отсталости у детей вообще. Чаще всего выявляется мышечная гипотония и дискоординация движений. Кроме того, отмечаются экстрапирамидные (стереотипные гримасы), пирамидные и глазодвигательные нарушения.
Ведущим психопатологическим нарушением является интеллектуальное недоразвитие, которое отмечается всеми исследователями как постоянный синдром. По данным литературы, степень умственной отсталости различна. Вместе с тем есть работы, где описываются больные, имеющие пограничную умственную отсталость и даже с интеллектом, соответствующим норме.
Было обращено внимание на своеобразную речь этих пациентов. Позднее речь пациентов стали называть "повторяющейся, персеверативной, бормочущей". К ее особенностям относится ускоренный темп и выраженные эхолалии и персеверации. Она является весьма характерной именно для этой патологии и может иметь определенное диагностическое значение.
Часто выявляются разнообразные нарушения поведения: синдром двигательной расторможенности, выраженная аффективная возбудимость, агрессивность.
В качестве одной из частых психопатологических особенностей отмечена шизофреноподобная симптоматика, включающая в себя подпрыгивания, похлопывания руками, повороты вокруг своей оси, встряхивание кистями, "манежный" бег, разнообразные гримасы, монотонное хныканье.
Помимо умственной отсталости, чаще всего у больных отмечаются проявления раннего детского аутизма (отсутствие потребности в контактах с окружающими, отгороженность от внешнего мира, слабость эмоционального реагирования по отношению к близким , недостаточность реакций на зрительные и слуховые раздражители, приверженность к сохранению неизменности окружающего, боязнь всего нового, однообразность поведения со склонностью к стереотипным примитивным движениям, разнообразные расстройства речи, непереносимость взгляда в глаза, взгляд "мимо" и "сквозь" людей.
В литературе имеются сообщения о выявлении мужчин-носителей ломкой Х-хромосомы, но с нормальным интеллектом.
Эффект от лечения был более выражен у детей, чем у взрослых. В целом все авторы отмечают, что у больных при лечении препаратами фолиевой кислоты не происходит улучшения в интеллектуальном развитии, но улучшается поведение: уменьшаются гиперактивность, агрессивность, повышается внимание, моторная координация, улучшается качественная и количественная сторона речи.
Было предложено применять психостимуляторы. Авторы отмечают неплохие результаты, особенно при лечении метилфенидатом. Дети становились более внимательными, сосредоточенными, у них уменьшалась двигательная активность.
В 1981 г. ломкую Х-хромосому впервые обнаружили в культуре амниотических клеток. Более точные результаты получаются при исследовании крови плода, чем при биопсии плаценты.
рождения больного ребенка существенно различается в зависимости от того, унаследована ли мутация или же она возникла de novo. В последнем случае риск рождения больного ребенка крайне мал. "Свежесть" мутации можно предположить в том случае, если среди родственников нет больных мужчин и не отмечены случаи умственной отсталости у женщин, при этом у родственников тест на ломкую Х-хромосому отрицателен. Но, учитывая неполную пенетрантность гена, точно доказать спорадический случай невозможно, поэтому несмотря на единичный случай заболевания в семье, не следует утверждать, что мутация возникла de novo. Исходя из этого ребенка считают сегрегантом, а мать - гетерозиготой по аномальному гену, и следующую беременность рекомендуют вести под контролем ломкости Х-хромосомы у плода.
- Куприянова Т.А. "Синдром Мартина-Белл (умственная отсталость с ломкой Х-хромосомой)"// Журнал невропатологии и психиатрии - 1991. - т.91 - вып.8 - с. 115-125.
- С.И. Козлова, Н.С. Демикова, Е. Семанова, О.Е. Блинникова "Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование" - М.: Практика, 1996г.
- Зукин В.Д. "Клинико-генетический анализ синдрома "ломкой" Х-хромосомы": Автореф.дис...канд. мед. наук/ Киев. ин-т усоверш. врачей. - Киев, 1991 г.
- Куприянова Т.А., Горькова С.А., Маринчева Г.С. "Клиническая и цитогенетическая диагностика синдрома Мартина-Белл"// Журнал невропатологии и психиатрии - 1991. - т.91 - вып.8 - с. 54-57.
- Бессуднова С.С., Ильинских Н.Н. "Роль маркерной Х-хромосомы в диагностике синдрома Мартина-Белл"// Журнал невропатологии и психиатрии - 1990. - т.90 - вып.3 - с.128-132.
Дата добавления: 06.02.2001
