Нейроэндокринная регуляция иммунного ответа
Иммунный ответ организма - процесс высоко специфический, однако его интенсивность неспецифически регулируется нейрогуморальным способом.
На современном этапе исследований нейрогуморальной регуляции происходит анализ ее механизмов, изучаются возможные мишени нейрогуморальных воздействий, нервные и гуморальные компоненты их передачи, причем в последние годы арсенал гуморальных факторов, участвующих в реализации связи между нервной и иммунной системами существенно увеличился, что обусловлено обнаружением роли в этом процессе регуляторных пептидов.
В целостном организме работа иммунной системы коррегируется мозгом. К структурам мозга, модулирующим интенсивность иммунного ответа относят такие зоны, как заднее гипоталамическое поле, переднее гипоталамическое поле, гиппокамп, ретикулярная формация среднего мозга, ядра шва, миндалины.
Вегетативная нервная система, ее симпатический и парасимпатический отделы, может участвовать в реализации центрально обусловленных изменений интенсивности иммунных реакций. Эта передача, по-видимому, может осуществляться через нейромедиаторы, которые воспринимаются рецепторами, расположенными на лимфоидных клетках, и через систему вторичных передатчиков - циклических нуклеотидов - изменяют метаболизм и функциональную активность лимфоцитов.
Центральная модуляция функций иммунной системы может осуществляться, разумеется, и через эндокринную систему, т.е. посредством центрально обусловленных изменений уровня различных гормонов в крови.
Каковы же их пути воздействия на иммунные клетки? Известно, что как строма, так и паренхима лимфоидных органов снабжена нервами симпатической и парасимпатической системы. Нейромедиаторы и нейропептиды достигают органов иммунной системы с помощью аксоплазматического транспорта, т.е. по аксонам симпатических и парасимпатических нервов.
Гормоны же выделяются эндокринными железами непосредственно в кровь и доставляются к органам иммунной системы.
Действие гормонов, нейромедиаторов и пептидов непосредственно на клетки происходит при их связывании с рецепторами клетки на мембране, в цитоплазме или ядре.
Существуют две основные клеточные регуляторные системы. Одна из них контролируется стероидными и тиреоидными гормонами. Свободные молекулы этих гормонов диффундируют в клетки и связываются с цитоплазматическими рецепторами. Затем гормонорецепторный комплекс связывается с определенными участками хроматина и влияет на синтез мРНК и определенных белков.
В отличие от преимущественно ядерных эффектов стероидных гормонов, пептидные гормоны и нейромедиаторы взаимодействуют с рецепторами, расположенными на мембране и регулирующими ферментативные системы мембраны и цитоплазмы. Это ведет к изменению мембраной проницаемости для ионов кальция. Они поступают внутрь, образуют комплекс с белком кальмодулином и активируют АЦ (аденилатциклазу) и ГЦ (гуанилатциклазу). Это одни из важнейших мембранных ферментов, катализирующих образование цАМФ (аденозинмонофосфата) и цГМФ (гуанозинмомнофосфата), которые, в свою очередь, запускают цепь ферментативных реакций, влияющих на функциональную активность клетки. Активацию системы цАМФ связывают с подавлением функций лимфоидных клеток, а активацию системы цГМФ со стимуляцией их функций.
Симпатический отдел вегетативной нервной системы и регуляция иммунного ответа.
Известно, что лимфоидные органы богато снабжены нервами СО ВНС. Катехоламины, выделяющиеся нервными окончаниями, способны воздействовать на пролиферацию и дифференцировку иммуннокомпетентных клеток через специфические рецепторы, расположенные на их клеточной мембране. В то же время имеются данные о том, что в лимфоидных органах содержатся клетки, которые по своим гистохимическим и иммунногистохимическим свойствам могут быть отнесены к АПУД-системе. АПУД-система - это специализированная система, которые располагаются практически во всех жизненно важных органах, участвуют в поддержании гомеостаза на органном уровне путем выработки биогенных аминов и пептидных гормонов. Спектр продуцируемых ими биологически активных веществ в органах иммунной системы выглядит следующим образом:
а) тимус - серотонин, мелатонин, катехоламины;
б) костный мозг - серотонин, мелатонин, СТГ (соматотропный гормон);
в) селезенка - гистамин, серотонин;
г) лимфоузлы - гистамин.
Выработка указанных биологически активных веществ подразумевает возможность их воздействия на расположенные рядом иммуннокомпетентные клетки, в частности, те из них, на мембране которых экспрессированы адренорецепторы. Следовательно, возможное регулирование пролиферации и дифференцировки этих клеток клетками АПУД-системы, видимо, принципиально сходно с соответствующими эффектами катехоламинов, продуцируемыми симпатическими нервными окончаниями. Тем более, что в процессе иммунизации экспериментальных животных количество "апудоцитов" и синтезируемых ими биологически активных веществ существенно меняется.
Новый подход к оценке роли апудоцитов в иммунной системе связан с более глубоким изучением секреторной активности клеток в органх иммунитета. Речь идет о субпопуляции лимфоцитов - естественных киллерах (NK). По своим морфологическим характеристикам эти клетки относят к категории больших гранулярных лимфоцитов. Они способны оказывать цитотоксический эффект на клетки с чужеродной антигенной структурой. Особое значение NK-клетки приобретают при опухолевом процессе. Клетки в состоянии злокачественной трансформации, обычно, обладают низкой способностью вызывать специфический иммунный ответ. Тогда одним из ведущих защитных механизмов становится цитотоксическое повреждение опухолевых клеток с участием естественных киллеров.
До сих пор не ясен вопрос о биологическом значении особых ультраструктурных образований NK-клеток - цитоплазматических гранул, в связи с чем они получили название больших гранулярных лимфоцитов. В то же время электронно-микроскопическое исследование позволяет провести аналогию между гранулярными структурами NK-клеток и секреторным аппаратом апудоцитов. Были обнаружены в составе гранул NK-клеток биологически активные вещества, продуцируемые апудоцитами, в первую очередь, биогенные амины.
Анализ всей совокупности приведенных данных позволяет высказать новый взгляд на механизм противоопухолевого эффекта NK-клеток. Можно предположить, что значен NK при опухолевом процессе не ограничивается их прямым цитотоксическим действием на клетку-мишень, а служит еще пусковым моментом в сложной цепи противоопухолевых эффектов.
Контакт с опухолевой мишенью провоцирует процесс дегрануляции NK-клеток с выделением биологически активных веществ, среди которых определенное место занимают биогенные амины, способные оказывать выраженное тормозящее действие на процессы клеточного деления и рост опухоли. Таким образом, цитотоксический эффект в отношении конкретных клеток-мишеней перерастает в антипролиферативное воздействие NK на опухоль в целом.
Можно полагать, что несмотря на отсутствие подробных сведений о взаимоотношениях в функционировании симпатических нервных окончаний в лимфоидных органах и апудоцитов, продуцирующих катехоламины, в процессе формирования иммунного ответа, два эти "отдела" могут функционировать как единое целое в плане соответсвующей регуляции пролиферации и дифференцировки иммуннокомпетентных клеток. По данным проведенных исследований, катехоламины оказывают подавляющее влияние на пролиферацию Т-клеток, ускоряя дифференцировку Т-супрессоров. Что также может вести и к ингибированию антителообразования плазмоцитами.
Появились также сообщения, что иммуннокомпетентные клетки также способны синтезировать нейроактивные вещества, в том числе катехоламины. Следовательно, логично выделить следующие звенья, включающиеся в лимфозных органах после антигенного воздействия: нервные окончания СО ВНС, апудоциты и собственно иммуннокомпетентные клетки.
Парасимпатический отдел вегетативной нервной системы и регуляция иммунного ответа.
Как в строме, так и в паренхеме лимфоидных органов имеются нервные окончания из ПО ВНС. Известно, что ацетилхолин (нейромедиатор ПО ВНС) обладает способностью как стимулировать, так и подавлять пролиферацию лимфоцитов, причем влияние медиатора на данный процесс зависит от исходной интенсивности метагениндуцированной пролиферации.
Была сформулирована концепция о возможном механизме влияния эндогенного ацетилхолина на иммунный ответ. В основе иммунностимулирующего влияния нейромедиатора может лежать его способность усиливать продукцию интерлейкина-1 и, возможно, интерферона. Так, известно, что указанные гуморальные факторы оказывают воздействие на пролиферацию и дифференцировку клеток В-звена иммунитета. Они способствуют образованию зрелых В-лимфоцитов из пре-В-элементов и тем самым могут стимулировать гуморальный иммунный ответ. Имеются сведения, что гамма-интерферон может стимулировать дифференцировку В-лимфоцитов на поздних этапах и выполнять функции фактора некроза опухоли, может являться хелперным и диффенцировочным фактором, обладает антисупрессорным действием.
Вместе с тем нельзя не учитывать возможность иммунносупрессивного эффекта гамма-интерферона в отношении гуморального ответа, в основе которого может лежать антипролиферативное действие данного вещества.
По-видимому, вектор влияния гамма-интерферона определяется дозой используемого препарата и уровнем индукции эндогенного вещества, образующегося в процессе иммуногенеза.
Действие АКТГ на иммунные клетки-мишени реализуется через С-концевой фрагмент молекулы. В отличие от супрессирующего влияния на антителообразование, АКТГ усиливает рост и дифференцировку В-клеток.
Множественность эффектов АКТГ на В-клетки (подавление антителопродукции и усиление пролиферативной активности) может быть связана с характером действия АКТГ на В-лимфоциты различной стадии зрелости и с различиями в экспрессии рецепторов для АКТГ на разных клетках-мишенях. Синтез АКТГ и эндорфинов иммунных клеток индуцируется кортиколиберином.
Регуляция иммунного ответа тиротропином.
ТТГ является одним из первых гормонов гипофиза, иммуннорегулятор ные свойства которого были хорошо изучены в системе in vivo. Наиболее полно исследовано его влияние на развитие гуморального иммунитета. В физиологических концентрациях ТТГ усиливает антителопродукцию, к тимус-зависимому антигену. Для реализации эффекта ТТГ необходимо присутствие Т-лимфоцитов, т.е. его действие опосредуется через Т-лимфоциты.
Помимо клеток гипофиза, ТТГ может синтезироваться Т-лимфоцитами периферической крови после их стимуляции метагеном st enterotoxin, а также в присутствии тиролиберина.
Регуляция иммунного ответа аргинин-вазопрессином и окситоцином.
Нейрогипофизарные гормоны АВП и окситоцин в очень низких концентрациях способны замещать функцию интерлейкина-2. Хелперный сигнал АВП реализуется через N-концевой гексапептид молекулы, где ведущую роль играет фенилаланин в положении 3. Ингибиторы вазотонического действия болкируют и его иммунологические эффекты.
В тимусе выявлен нейроэндокринный пептидный гормон нейрофизин, биологическая активность которого подобна окситоцину.
Регуляция иммунного ответа веществом p и соматостатином. Пептиды периферической нервной системы - вещество p и соматостатин, принимают участие в регуляции иммунологических функций и играют важную роль в реакциях воспаления.
Обнаружено участие вещества p и соматостатина в развитии реакции гиперчувствительного немедленного типа. Указанные эффекты этих пептидов связаны, по-видимому, с их участием в регуляции нецитотоксической дегрануляции тучных клеток и базофилов. Физиологические концентрации нейропептидов усиливают секрецию гистамина тканевыми и циркулирующими тучными клетками. Кроме того, вещество p и сомастатин оказывают моделирующее влияние на клетки, включающиеся в развитие реакций гиперчувствительности замедленного типа и клеточный иммунитет.
N-концевой тетрапептидный фрагмент вещества p усиливает фагоцитарную активность макрофагов. Вещество p индуцирует продукцию лимфокинов и монокинов, усиливает пролиферативную активность Т-клеток, а соматостатин ее подавляет. Известно, что соматостатин и его предшественники могут синтезироваться базофилами, а вещество p - эозинофилами.
Внесосудистые нервные волокна, содержащие вещество p, образовалитесные контакты с Т-лимфоцитами.
Показано, что альфа-эндорфин, лей- и мет-энкефалин подавляют антителопродукцию. Их эффект реализуется через аминогруппу, так как налоксон и бета-эндорфин блокируют супрессорную активность этих опиоидов, конкурируя с исследованными лигандами за специфические опиоидные рецепторы.
Опиоидные пептиды обладают широким спектром иммуномодулирующего действия. К настоящему времени известны следующие их эффекты:
1. Модулирующее влияние на хемотаксис моноцитов, полиморфноядерных лейкоцитов и Т-клеток.
2. Регуляция синтеза супероксидных анионов макрофагами и тимоцитами.
3. Влияние на тучные клетки.
4. Модулирующее влияние на развитие гуморального иммунного ответа.
5. Модулирующее влияние на пролиферацию Т-клеток-эффекторов.
6. Модулирующее влияние на активность цитотоксических клеток и ЕКК (естественных клеток-киллеров).
Наличие аксоплазматического транспорта биологически активных веществ, возможность транссинаптического перехода, по крайней мере, части этих веществ в клетки-мишени (в том числе и лимфоидные ткани), делают возможность регуляции иммунитета при помощи ДНК и РНК головного мозга более реальной.
Гормональная регуляция иммунного ответа.
Как свидетельствуют современные данные, практически все популяции клеток, участвующих в иммунных реакциях, снабжены помимо специфических рецепторов к факторам, реализующим иммунный ответ, также рецепторами ко множеству неспецифических, в частности, гормонам и нейромедиаторам, что определяет возможность модулирующего влияния этих агентов на функции иммунокомпетентных клеток.
Влияние глюкокортикоидов на реализацию гуморального иммунного ответа в определенных культуральных условиях может зависеть от соотношения Т- и В-клеток.
Глюкокортикоиды способны активировать не только вызванную присутствием антигена, но и спонтанную продукцию иммуноглобулинов в клеточных культурах, причем этот эффект проявляется в широком диапазоне концентраций гормонов.
Важной стороной действия больших доз глюкокортикоидных гормонов, во моногом определяющей их тормозящее влияние на гуморальный клеточный иммунный ответ, является способность гормонов угнетать процессы пролиферации, а их влияние на пролиферативные процессы зависит от способности подавлять продукцию интерлейкина-1 и интерлейкина-2. Известно, что ИЛ-1, вырабатываемый стимулированными макрофагами и моноцитами, является фактором, индуцирующим продукцию Т-клетками ИЛ-2, необходимого для нормального процесса клеточной пролиферации.
Глюкокортикоиды способны ингибировать продукцию и других гуморальных факторов, вырабатываемых активированными клетками иммунной системы. Так, показано снижение продукции лимфоцитами фактора, угнетающего миграцию лейкоцитов.
Важно подчеркнуть, что ИЛ-1 и ИЛ-2, а также интерферон в витральных условиях обладают способностью предотвращать или отменять угнетающее действие глюкокортикоидов на функциональную активность клеток иммунной системы.
Это свойство представляет существенный интерес в связи с возможным использованием препаратов интерлейкинов в качестве агентов, защищающих иммунную систему от часто встречающихся в клинической практике нежелательных последствий применения фармакологических доз глюкокортикоидных препаратов.
Фармакологические дозы эстрогенов и андрогенов вызывают снижение массы тимуса, активности иммунокомпетентных клеток, подавляют проявление гуморальных и клеточных иммунных реакций.
Отсутствие четких корреляций между влиянием эстрогенов на гуморальный иммунный ответ и пролиферативные процессы не позволяет рассматривать этот механизм как определяющий в эффектах влияния гормонов на гуморальный иммунный ответ. Довольно разноречивые результаты получены в отношенни влияния андрогенов на иммунные процессы.
Т оказывает стимулирующее влияние на фагоцитарную активность лейкоцитов, Т оказывает активирующее влияние на цитотоксические функции лимфоцитов периферической крови человека. Возможно, что в механизмах влияния стимулирующего действия тиреоидных гормонов на функции иммунокомпетентных клеток может играть роль их влияние на количество эпителиальных клеток тимуса.
Введение в организм паратгормона приводит к снижению пролиферативной активности тимоцитов.
Нет полной ясности в вопросе о функционировании рецепторного аппарата, обеспечивающего действие гормона на иммунологические функции. Установлено, что покоящиеся лимфоциты лишены рецепторов к инсулину. Антигенная стимуляция приводит в появлению этих рецептором, что отражает процесс дифференцировки клетки и свидетельствует о приобретении ею компетентности для ответа на стимулы, специфические для этих рецепторов.
Важно заметить, что инсулин при экзогенном многократном применении выступает как антиген, вызывая выраженный гуморальный ответ, что создает дополнительную проблему в оценке механизмов их влияния на иммунную систему.
Гормоны эпифиза и иммунный ответ.
Обнаружено существенное иммуностимулирующее влияние мелатонина на иммунные процессы. Он стимулирует образование антителообразующих клеток.
Введение гормона в организм полностью восстанавливает нарушение иммунных реакций, наблюдающихся после блокады функций эпифиза, вызванной сменой светового режима или блокатором бета-адренергических рецепторов пропанолом. Поскольку блокатор опиоидных рецепторов налтрексон полностью отменяет стимулирующий эффект мелатонина при введении in vivo, предполагается, что опиоидные пептиды могут вовлекаться в реализацию влияния этого гормона на иммунную систему.
Эти агенты, с одной стороны, вызывают межклеточное взаимодействие в иммунной системе (штриховые стрелки вниз), с другой - вызывают стимуляцию функций нейроэндокринной системы (штриховые стрелки вверх), действуя прямо или опосредованно на центральные регулирующие структуры ЦНС. Сходным образом могут действовать медиаторы, освобождаемые эффекторными клетками. Антиген, по-видимому, может активировать нервные структуры и другими путями, не связанными со стимуляцией им мунокомпетентных клеток. Вызванная антигеном активация нейроэндокринных функций (или введение экзогенных гормонов) через специфические рецепторы иммунокомпетентных клеток изменяет функции как антигенчувствительных, так и эффекторных клеток (сплошные стрелки вниз).
Характер этих изменений - стимуляция (+) или торможение (-) зависят от природы гормонов (медиатора), интенсивности гормонального сдвига (или дозы экзогенного гормона) и характеристик клеток-мишеней.
В медицине вопросами стимуляции депрессии иммунной системы в целом и ее отдельных клеточных популяций занимается иммунокоррекция.
Иммунодепрессивная терапия возникла в клинике в связи с трансплантационной хирургией. Иммуностимулирующая терапия применяется при врожденных иммунодефицитах. Иммунодепрссивная и стимулирующая терапия основана на принципах тотальной депрессии и стимуляции иммунного ответа.
В настоящее время ведется поиск средств и способов избирательного воздействия на отдельные субпопуляции клеток иммунной системы. Изыскание средств направленного воздействия на главные регуляторные клетки, на Т-хелперы и Т-супрессоры с нахождением путей их избирательной активации или подавлением даст возмоность клинической медицине целенаправленно регулировать иммунные процессы, так как эти два типа клеток определяют активность развития всех вариантов иммунитета.
Основная задача иммунокоррекции - найти способы активации супрессии не иммунной системы в целом, а отдельных ее звеньев.
Список использованных источников и литературы:
2. Р.В.Петров. "Иммунология". - М.:Медицина, 1987.
3. Е.А.Корнева, Э.К.Шхинек. "Гормоны и иммунная система". - Л.:Наука, 1988.
4. Ф.Маррак, Дж.Каплер. Т-клетка и ее рецепторы//"В мире науки", N 4, апрель 1986.
5. Т.В.Половцева. Понятие о структуре и функциях иммунной систе мы//"Гематология и трансфузиология", N 3, апрель 1993.
Дата добавления: 18.09.2000
