ДЕТРУЗИТОЛ

Детрузитол (Detrusitol). Фирма-производитель: Pharmacia&Upjohn. Международное название: Tolterodine. Коды АТХ: G04BD07.

Фармакологическое действие. Препарат, снижающий тонус гладкой мускулатуры мочевыводящих путей. Конкурентный блокатор м-холинергических рецепторов мочевого пузыря и слюнных желез. Подавление этих рецепторов ведет к снижению сократительной функции мочевого пузыря и уменьшению слюноотделения. В испытаниях на животных была показана селективность толтеродина в отношении рецепторов мочевого пузыря по сравнению с рецепторами слюнных желез. Выраженное влияние толтеродина на функцию мочевого пузыря было продемонстрировано у здоровых добровольцев. После приема 6.4 мг препарата отмечалось неполное опорожнение мочевого пузыря, увеличение количества остаточной мочи и уменьшение давления детрузора. Стойкий терапевтический эффект толтерадина достигается через 4 недели. Как толтеродин, так и его 5-гидроксиметильное производное высоко специфичны в отношении мускариновых рецепторов и не оказывают существенного влияния на другие рецепторы.

Фармакокинетика. Всасывание. После приема препарата внутрь толтеродин быстро абсорбируется из ЖКТ. C_max в сыворотке достигается через 1-3 ч. Величина C_max повышается пропорционально дозе толтеродина в интервале от 1 до 4 мг. Абсолютная биодоступность толтеродина составляет 65% у лиц со сниженным метаболизмом (лишенных CYP2D6) и 17% у лиц с повышенным метаболизмом (большинство пациентов). Пища не влияет на экспозицию несвязанного толтеродина и активного 5-гидроксиметильного метаболита у лиц с повышенным метаболизмом, хотя уровень толтеродина повышается, когда его принимают во время еды.
Распределение и метаболизм. Равновесное состояние достигается через 2 сут постоянного приема. V_d толтеродина - 113 л. Толтеродин в основном метаболизируется в печени с помощью полиморфного фермента CYP2D6 с образованием фармакологически активного 5-гидроксиметильного метаболита. У лиц с пониженным метаболизмом (с недостаточностью CYP2D6) толтеродин подвергается дезалкилированию изоферментами CYP3A с образованием неактивного метаболита. Толтеродин и 5-гидроксиметильный метаболит связываются преимущественно с орозомукоидом; несвязанные фракции составляют 3.7% и 36%, соответственно.
Выведение. Системный клиренс толтеродина у лиц с повышенным метаболизмом составляет около 30 л/час, а T_1/2 - 2-3 ч. T_1/2 активного метаболита составляет 3-4 ч. После введения ¹⁴C-толтеродина примерно 77% радиоактивной метки выводится с мочой и 17% с калом, при этом менее 1% - в неизмененном виде и около 4% в виде активного метаболита. Карбоксилированный метаболит и соответствующий ему дезалкилированный метаболит составляют около 51% и 29% того, что выводится с мочой.
Фармакокинетика в особых клинических случаях. Снижение клиренса и удлинение T_1/2 (до 10 ч) толтеродина у лиц с пониженным метаболизмом ведет к повышению его концентрации примерно в 7 раз, при этом активный метаболит в плазме не определяется. Вследствие этого величина AUC толтеродина у лиц с пониженным метаболизмом близка к сумме величин AUC толтеродина и его активного 5-гидроксиметильного метаболита у пациентов с повышенным метаболизмом при одинаковом режиме дозирования. Следовательно, безопасность, переносимость и клинический эффект препарата одинаковы, независимо от фенотипа. Величина AUC толтеродина и его активного 5-гидроксиметильного метаболита повышается примерно в 2 раза у больных с циррозом печени.

Показания. Гиперактивность мочевого пузыря, проявляющаяся частыми, императивными позывами к мочеиспусканию и/или недержанием мочи.

Режим дозирования. Препарат назначают в разовой дозе 2 мг; кратность приема - 2 раза/сут. При появлении выраженных побочных эффектов разовую дозу снижают до 1 мг. Длительность терапии определяют индивидуально. Рекомендуемая доза для пациентов с нарушениями функции печени и/или почек составляет 1 мг 2 раза/сут.

Побочное действие. Побочные эффекты, связанные с антихолинергическим действием: сухость кожи и слизистых оболочек, снижение слезоотделения; редко - нарушения аккомодации, задержка мочеиспускания.
Со стороны пищеварительной системы: диспепсия, запор, боли в животе, метеоризм, рвота.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, сонливость, нервозность, парестезии; редко - нарушения сознания.
Со стороны органа зрения: ксерофтальмия.
Прочие: редко - боли в груди, аллергические реакции.

Противопоказания. Задержка мочеиспускания; закрытоугольная глаукома; myastenia gravis; тяжелый язвенный колит; мегаколон; повышенная чувствительность к препарату.

Беременность и лактация. Детрузитол не рекомендуют применять при беременности. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания. Женщинам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции во время терапии препаратом.

Особые указания. Перед началом лечения следует исключить органические причины частых и императивных позывов на мочеиспускание. С осторожностью применяют препарат у пациентов со значительной обструкцией мочевыводящих путей с риском задержки мочеиспускания, с обструктивным поражением ЖКТ, невропатией, грыжей. При применении Детрузитола следует учитывать возможность фармакокинетического взаимодействия с другими препаратами, которые метаболизируются системой цитохромов Р₄₅₀ (CYP2D6 или CYP3A4) или ингибируют их. Следует избегать одновременного лечения сильными ингибиторами CYP3A4, такими как макролидные антибиотики (эритромицин и кларитромицин) или противогрибковые средства (кетоконазол, итраконазол и миконазол).
Использование в педиатрии. Детрузитол не рекомендуют назначать детям, поскольку в настоящее время безопасность и эффективность применения препарата у этой категории пациентов не изучена.
Влияние на способность к вождению автомобиля и управлению механизмами. Поскольку Детрузитол может вызывать нарушения аккомодации и снижать скорость психомоторных реакций, вопрос о возможности занятий потенциально опасными видами деятельности следует решать только после оценки индивидуальной реакции пациента на препарат.

Передозировка. Наибольшая доза, которую получали добровольцы, составляла 12.8 мг толтеродина L-тартрата за 1 прием. Наиболее важными симптомами, отмечаемыми при этом, были нарушения аккомодации и болезненные позывы на мочеиспускание. Возможны галлюцинации, сильное возбуждение, судороги, нарушение дыхания, тахикардия, задержка мочеиспускания, расширение зрачка.
Лечение: промывание желудка и активированный уголь. При выраженных центральных антихолинергических эффектах (в т.ч. галлюцинациях) - физостигмин; при судорогах или выраженном возбуждении - бензодиазепины, при тахикардии - бета-адреноблокаторы.

Лекарственное взаимодействие. При сочетанном применении Детрузитола с другими препаратами, обладающими антихолинергическими свойствами, возможно усиление терапевтического действия и нежелательных эффектов. При одновременном применении Детрузитола с м-холиномиметиками терапевтическое действие препарата может снижаться. При сочетанном применении Детрузитола с метоклопрамидом и цисапридом возможно ослабление действия последних. Совместное применение Детрузитола с флуоксетином (сильный ингибитор CYP2D6, который метаболизируется до норфлуоксетина, являющегося ингибитором CYP3A4) приводит только к незначительному увеличению общей AUC толтеродина и его активного 5-гидроксиметильного метаболита, что не вызывает клинически значимого взаимодействия. При проведении клинических испытаний установлено отсутствие взаимодействия Детрузитола с варфарином или комбинированными пероральными контрацептивами (содержащими этинилэстрадиол/левоноргестрел).

Условия и сроки хранения. Препарат следует хранить при комнатной температуре (не выше 25°C).
Условия отпуска из аптек. Препарат отпускается по рецепту.

Форма выпуска, состав и упаковка. Таблетки, покрытые оболочкой. 1 таблетка — толтеродин L-тартрат 1 мг, в т. ч. толтеродина 0.68 мг. 14-шт. упаковки ячейковые контурные (4). Пачки картонные.
Таблетки, покрытые оболочкой. 1 таблетка — толтеродин L-тартрат 2 мг, в т. ч. толтеродина 1.37 мг. 14-шт. упаковки ячейковые контурные (4). Пачки картонные.