ТЕМОДАЛ

Темодал.

ТЕМОДАЛ (Temodal). Фирма-производитель: Schering-Plough. Международное название: Temozolomide. Коды АТХ: L01AX03.

Фармакологическое действие. Противоопухолевый препарат, имеет имидазотетразиновую структуру, оказывает алкилирующее действие. В системном кровотоке при физиологических значениях рН подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения - монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК). Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена, в первую очередь, алкилированием гуанина в положении О⁶ и дополнительным алкилированием в положении N⁷. По-видимому, цитотоксические повреждения, возникающие вследствие этого, запускают механизм аберрантного восстановления метилового остатка.

Фармакокинетика. Всасывание. После приема внутрь препарат быстро всасывается из ЖКТ. C_max темозоломида в плазме достигается в среднем через 0.5-1.5 ч (минимум - через 20 мин) после приема однократной дозы. При приеме Темодала вместе с пищей наблюдалось снижение С_max на 33% и уменьшение AUC на 9%. Поскольку нельзя исключить, что изменение показателя С_max может иметь клиническое значение, Темодал следует принимать натощак.
Распределение. Темозоломид быстро проникает через ГЭБ и поступает в спинномозговую жидкость. Слабо связывается с белками (10-20%), поэтому не следует ожидать взаимодействия препарата с веществами, имеющими высокую способность связываться с белками. Объем распределения в плазме не зависит от дозы.
Выведение. T_1/2 из плазмы составляет примерно 1.8 ч. Клиренс и T_1/2 не зависели от дозы. Быстро выводится из организма главным образом почками. После перорального приема Темодала, меченного ¹⁴С, средняя степень выведения изотопа ¹⁴С с калом в течение 7 дней составляла 0.8%, что свидетельствует о полном всасывании препарата. Через 24 ч после перорального приема приблизительно 5-10% дозы определяется в неизмененном виде в моче; остальная часть выводится в виде 4-амино-5-имидазол-карбоксамида гидрохлорида или неидентифицированных полярных метаболитов.
Фармакокинетика в особых клинических случаях. Клиренс темозоломида из плазмы не зависит от возраста, функции почек или потребления табака. В отдельном фармакокинетическом исследовании было обнаружено, что фармакокинетический профиль препарата в плазме больных с нарушением функции печени слабой или умеренной степени тяжести такой же, как у лиц с нормальной функцией печени. У детей показатель AUC был выше, чем у взрослых. Однако, максимальная переносимая доза у детей и взрослых оказалась одинаковой и составила 1000 мг/м² на один цикл лечения.

Показания. Злокачественные глиомы (в т.ч. мультиформная глиобластома, анапластическая астроцитома) при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии; в качестве терапевтического средства первого ряда при лечении больных с распространенной метастазирующей злокачественной меланомой.

Режим дозирования. Взрослым, ранее не подвергавшимся химиотерапии, Темодал назначают в дозе 200 мг/кв.м 1 раз/сут в течение 5 дней подряд в пределах цикла лечения, составляющего 28 дней.
Для больных, ранее проходивших курс химиотерапии, начальная доза составляет 150 мг/кв.м 1 раз/сут; во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг/кв.м 1 раз/сут при условии, что в первый день следующего цикла абсолютное число нейтрофилов не ниже 1.5х10⁹/л, а число тромбоцитов не ниже 100x10⁹/л.
Детям 3 лет и старше, не подвергавшихся химиотерапии, Темодал назначают в дозе 200 мг/кв.м 1 раз/сут в течение 5 дней подряд в пределах 28-дневного цикла.
Для детей, ранее подвергавшихся химиотерапии, начальная доза составляет 150 мг/кв.м 1 раз/сут в течение 5 дней. Со следующего цикла доза может быть повышена до 200 мг/кв.м, если не отмечено признаков гематологической токсичности. Лечение продолжают до прогрессирования заболевания. Максимальная продолжительность приема препарата составляет 2 года. Темодал следует принимать внутрь натощак, не менее, чем за 1 ч до приема пищи. Назначенную дозу следует принимать, используя минимально возможное количество капсул. Капсулы нельзя вскрывать или разжевывать, их следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды. Если капсула повреждена, необходимо избегать попадания порошкообразного содержимого капсулы на кожу или слизистые оболочки. При попадании порошка на кожу или слизистую следует промыть это место водой.
Необходимым условием для начала применения Темодала является достижение следующих значений лабораторных показателей: абсолютное число нейтрофилов >=1.5x10⁹/л, число тромбоцитов >=100x10⁹/л. Полный клинический анализ крови следует провести на 22 день (21 день после приема первой дозы), но не позднее 48 ч после этого дня, далее - еженедельно до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет выше 1.5x10⁹/л, а число тромбоцитов не превысит 100x10⁹/л. Если абсолютное число нейтрофилов ниже 1.0x10⁹/л или число тромбоцитов ниже 100x10⁹/л в ходе любого цикла лечения, доза в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень. Возможные дозы - 100 мг/кв.м, 150 мг/кв.м и 200 мг/кв.м. Минимальная рекомендованная доза составляет 100 мг/кв.м. Противорвотные препараты можно принимать как до, так и после приема Темодала. Если после приема однократной дозы Темодала отмечена рвота, не следует повторять прием препарата в тот же день. Больным с сильной рвотой (более 5 приступов в течение 24 ч) может потребоваться проведение противорвотной терапии до начала лечения Темодалом.

Побочное действие. Со стороны пищеварительной системы: 43% - тошнота, 36% - рвота, 17% - запор, 11% - анорексия, 8% - диарея, 2-5% - боли в животе, диспепсия, нарушение вкуса.
Со стороны ЦНС: 22% - утомляемость, 14% - головная боль, 6% - сонливость, 2-5% - головокружение, парестезии.
Дерматологические реакции: 6% - кожные высыпания, алопеция, кожный зуд.
Со стороны дыхательной системы: 2-5% - одышка.
Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения и нейтропения 3 или 4 степени, соответственно, у 19% и 17% - при глиоме и, соответственно, у 20% и 22% - при меланоме; в отдельных случаях - панцитопения, лейкопения и анемия.
Прочие: 6% - лихорадка, 2-5% - астения, снижение массы тела, недомогание, озноб.

Противопоказания. Выраженная миелодепрессия; беременность; лактация (грудное вскармливание); повышенная чувствительность к компонентам препарата или к дакарбазину.

Беременность и лактация. Препарат противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания). Мужчины и женщины детородного возраста, принимающие Темодал должны пользоваться эффективными противозачаточными средствами во время лечения и в течение как минимум 6 мес после окончания лечения.

Особые указания. Темодал по перечисленным показаниям должен назначать врач, имеющий опыт лечения подобных заболеваний. Тошнота и рвота обычно были средней или слабой степени (не более 5 приступов рвоты в сут), проходили самостоятельно или легко купировались стандартной антиэметической терапией; выраженная тошнота и рвота отмечались в 4% случаев. Госпитализация больного или/и отмена Темодала в связи с тромбоцитопенией и нейтропенией потребовалась, соответственно, в 8% и 4% случаев - при глиоме и, соответственно, в 3% и 1.3% - при меланоме. Угнетение костного мозга было предсказуемым (проявлялось обычно в течение первых нескольких циклов лечения, с максимумом между 21 и 28 днями); восстановление происходило быстро - как правило, в течение 1-2 недель. На основании данных изучения фармакокинетических свойств Темодала представляется маловероятным, что больным даже с выраженным нарушением функции печени или почек может потребоваться снижение дозы препарата. Тем не менее, этой категории пациентов Темодал следует назначать в осторожностью. С осторожностью следует назначать препарат пациентам пожилого возраста, т.к. у лиц старше 70 лет риск развития нейтропении и тромбоцитопении выше, чем у более молодых.
Использование в педиатрии. Клинический опыт применения Темодала при мультиформной глиобластоме у детей до 3 лет и при злокачественной меланоме у детей и подростков до 18 лет отсутствует. Клинический опыт применения Темодала при глиоме у детей старше 3 лет весьма ограничен.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Применение Темодала может вызывать сонливость и чувство усталости и поэтому отрицательно влиять на способность к вождению автотранспорта и управлению сложными механизмами.

Передозировка. Симптомы: при разовом приеме Темодала в высоких дозах (до 1 г/кв.м) наблюдались нейтропения и тромбоцитопения.
Лечение: проведение симптоматической терапии. Антидот не известен.

Лекарственное взаимодействие. При одновременном применении Темодала и ранитидина степень всасывания темозоломида не меняется. Анализ фармакокинетических данных, полученных в различных популяциях в ходе II фазы испытаний, показывает, что при одновременном применении Темодала с дексаметазоном, прохлорперазином, фенитоином, карбамазепином, ондансетроном, блокаторами гистаминовых Н₂-рецепторов или фенобарбиталом не изменяется клиренс темозоломида. При одновременном применении Темодала с вальпроевой кислотой наблюдается слабовыраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида. Влияние темозоломида на метаболизм и выведение других препаратов не изучено. В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками, влияние Темодала на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно. Про одновременном применении Темодала с другими препаратами, оказывающими угнетающее влияние на костный мозг, возможно увеличение вероятности развития миелосупрессии.

Условия и сроки хранения. Препарат следует хранить при температуре от 2° до 30 °C. Срок годности - 2 года.
Условия отпуска из аптек. Отпускается по рецепту врача.

Форма выпуска, состав и упаковка. Капсулы. 1 капсула: темозоломид — 5 мг, темозоломид — 20 мг, темозоломид — 100 мг, 250 мг; лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный, натриевая соль гликолята крахмала, винная кислота, стеариновая кислота. Состав оболочки капсулы: желатин, титана диоксид, натрия лаурилсульфат. 5-шт. флаконы темного стекла (1). Пачки картонные. 20-шт. флаконы темного стекла (1). Пачки картонные.