В 1980 году Меньшиков дебютировал в кино. Он сыграл главного героя Шурку Доминиани по прозвищу Шурок в героической драме Сурена Шахбазяна «Жду и надеюсь». Эта работа стала настоящей удачей для девятнадцатилетнего студента. Знаменитый режиссер Роман Балаян именно на съемках этой картины отметил: «Я сразу почувствовал: очень одаренный мальчик. Может быть, и сверходаренный. Какое-то некиношное лицо - умное, интеллигентное. Остроумен, весел, иногда трогателен».

В 1981 году Меньшиков окончил училище и поступил в Малый театр. Но там он долго не задержался и уже на следующий год перешел в Театр Советской Армии.

Тем временем Меньшиков снялся в эпизодической роли юноши-призывника Кирилла в фильме Никиты Михалкова «Родня» (1981), а затем в небольшой роли в драме Романа Балаяна «Полеты во сне и наяву». В «Полетах…» Меньшиков предстал как бы оппонентом главному герою Олега Янковского. Маленькую, почти эпизодическую роль, к тому же являвшуюся «прямой», без каких либо нюансов, Меньшиков укрупнил, сделал заметной и очень органичной в течение картины.

Когда Михаил Козаков приступил к своей новой картине «Покровские ворота», то он быстро определился с актерами. Лишь на роль студента Костика долго не находилось подходящей кандидатуры. Михаил Козаков вспоминает: «Один Бог знает, сколько артистов пробовали мы на роль Костика. Может быть, пятнадцать, семнадцать, двадцать... Боюсь ошибиться, но называю близкие цифры. Шло время, и я все больше и больше отчаивался. Никто из тех, кто приходил к нам, на мой взгляд, не был тем Костиком, который мне виделся. Понимал, что, если я так и не найду актера, который бы передал дух конца 50-х, к тому же умного, живого, обаятельного, интеллигентного, фильма у нас не будет».

И в этот момент Козакову помогла его жена. Совершенно случайно она увидела по телевизору дебютный фильм Меньшикова. Молодой актер ей понравился, и она, записав его имя - Олег Меньшиков - посоветовала мужу. Козаков тут же дал своим ассистентам задание найти этого самого Меньшикова. В то время Олег еще учился на последнем курсе Щукинского училища и заканчивал съемки в «Родне». Как только Меньшиков появился на съемочной площадке, всем сразу стало ясно: вот он, настоящий Костик! Рассказывает автор сценария Леонид Зорин: «Минуты хватило, чтобы понять: именно тот, о ком мечталось! Он был еще только вчерашним студентом и словно излучал праздничный юмор весеннего возраста, но вместе с тем в нем легко угадывался острый независимый ум».

Но тут возникли непредвиденные сложности. Оказалось, что Меньшиков уже был утвержден на роль в картине Юлия Райзмана «Частная жизнь». И тогда Зорин, которому ох как не хотелось терять актера, написал Райзману письмо. Он писал, что никак не видит фильм без Меньшикова. И Райзман пошел навстречу.

Съемки прошли весело и непринужденно. Атмосфера на площадке была легкая, светлая, и, наверное, поэтому таким же легким получился фильм. Меньшиков в главной роли просто блистал. И зрители охотно отдавались во власть его кипучего жизнелюбия, уверенной победительности. Вместе с режиссером актер нашел идеальный ритм, в котором постоянно живет герой картины. Он все время движется, выплескивая невероятную энергию, и людям мечталось жить в таком же неуемном темпе, когда можно действовать, смеяться и не очень размышлять. На экран «Покровские ворота» вышли в 1982 году и сразу сделали Олега Меньшикова любимым и популярным.

Оценив техничность и обаяние молодого актера, режиссеры стали охотно приглашать его сниматься. В фильмах 1980-х годов Меньшиков исполнял разножанровые роли, становясь то романтическим героем «плаща и шпаги» (Барон де Сигоньяк, «Капитан Фракасс», 1984), то рассеянным светским волокитой (Володя, «Володя большой и Володя маленький», 1985), то морским офицером (Артеньев, «Моонзунд», 1987). Удачно складывалась и театральная карьера артиста. Одна из самых заметных ролей, сыгранных им в Театре Советской Армии, - Ганечка в «Идиоте» по роману Ф.М.Достоевского.

В 1985 году Меньшиков покинул Театр Советской Армии. Некоторое время он работал в Московском театре имени Ермоловой и в Театре имени Моссовета. Очень интересной работой стала роль Калигулы в одноименном спектакле режиссера П.Н.Фоменко, поставленном в Театре Моссовета, где актер сыграл главную роль.

С начала 1990-х годов Меньшиков стал работать в различных театральных антрепризах. И здесь у него было немало удач. Так, за роль Есенина в спектакле «Когда она танцевала» (Лондон, 1992) Меньшиков получил премию Лоуренса Оливье Британской академии искусств.
А вот в кино актер стал сниматься реже, тщательно отбирая роли и режиссеров. Но зато каждая из его работ становилась настоящим событием. Он практически в одиночку вытянул рядовой триллер «Дюба-дюба» (1992, режиссер Александр Хван), сыграв Андрея Плетнева. Именно благодаря мастерству Меньшикова фильм некоторое время, года три-четыре, имел успех. Потом, правда, эта картина забылась.

Спустя два года Меньшиков сыграл одну из самых сильных своих ролей - Митю в картине Никиты Михалкова «Утомленные солнцем». В его игре сочеталось высокое лицедейство и изощренный психологизм. Он создал невероятно сложный образ - человека упоенного и опустошенного местью. Именно после этой работы, отмеченной Государственной премией РФ, о Меньшикове заговорили как о выдающемся актере современности.

Целый букет наград Меньшиков собрал после выхода военной драмы Сергея Бодрова-старшего «Кавказский пленник» (1996), где актер виртуозно сыграл плененного прапорщика Ларина.

В 1998 году Меньшиков вновь снялся у Никиты Михалкова. В фильме «Сибирский цирюльник» он исполнил главную роль юнкера Андрея Толстого. Исполнил, как всегда, на высочайшем профессионализме.

Романы Ильфа и Петрова «12 стульев» и «Золотой теленок» всегда привлекали режиссеров. И вот очередная экранизация «Золотого теленка» предпринимается Ульяной Шилкиной. На роль Великого комбинатора приглашается Олег Меньшиков. О своей новой работе Олег Меньшиков рассказывает: «Остап Бендер - один из самых ярких и неоднозначных типажей в отечественной литературе XX века. Об этом свидетельствует хотя бы то, насколько разные артисты воплощали его образ на экране. Роль Остапа Бендера - это не просто возможность воскресить в памяти зрителя текст романа Ильфа и Петрова, который, я уверен, так же остроумен и актуален сегодня, как и полвека назад, но и профессиональный вызов».

Еще одной интересной работой стала роль Юрия Живаго в картине Александра Прошкина «Доктор Живаго» по одноименному роману Бориса Пастернака. А в 2010 году на экраны должна выйти новая картина Никита Михалкова «Утомленные солнцем - 2», в которой Меньшиков сыграл одну из главных ролей.