ТОПАМАКС

Топамакс.

ТОПАМАКС (Topamax). Фирма-производитель: Janssen-Cilag Farmaceutica. Международное название: Topiramate. Коды АТХ: N03AX11.

Фармакологическое действие. Противоэпилептический препарат. Относится к классу сульфат-замещенных моносахаридов. Противоэпилептическая активность препарата обусловлена рядом его свойств. Топирамат уменьшает частоту возникновения потенциалов действия, характерных для нейрона в состоянии стойкой деполяризации, что свидетельствует о зависимости блокирующего действия препарата на натриевые каналы от состояния нейрона. Топирамат потенцирует активность GABA в отношении некоторых подтипов GABA-рецепторов (в т.ч. GABA_A-рецепторов), а также модулирует активность самих GABA_A-рецепторов, препятствует активации каинатом чувствительности каинат/АМПК-рецепторов к глутамату, не влияет на активность N-метил-D-аспартата в отношении NMDA-рецепторов. Эти эффекты препарата являются дозозависимыми при концентрации топирамата в плазме от 1мкМ до 200 мкМ, с минимальной активностью в пределах от 1 мкМ до 10 мкМ. Кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы, однако этот эффект у топирамата более слабый, чем у ацетазоламида и, по-видимому, не является главным в противоэпилептической активности топирамата.

Фармакокинетика. Всасывание. После приема препарата внутрь топирамат быстро и эффективно абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность, рассчитанная на основе выхода радиоактивной метки после приема 100 мг ¹⁴C-топирамата, составила 81%. Прием пищи не оказывает клинически значимого действия на биодоступность препарата. У здоровых добровольцев средняя величина C_max после многократного приема препарата внутрь по 100 мг 2 раза/сут составила 6.76 мкг/мл.
Распределение. Связывание с белками плазмы составляет 13-17%. После однократного приема внутрь в дозе до 1200 мг средний V_d составляет 0.55-0.8 л/кг. Величина V_d зависит от пола. У женщин значения составляют примерно 50% от величин, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин. После однократного приема препарата внутрь фармакокинетика топирамата носит линейный характер, плазменный клиренс остается постоянным и составляет 20-30 мл/мин, а AUC у здоровых добровольцев в диапазоне доз от 100 мг до 400 мг возрастает пропорционально дозе. У больных с нормальной функцией почек для достижения равновесного состояния может понадобиться от 4 до 8 дней.
Метаболизм. Около 20% топирамата биотрансформируется с образованием 6 метаболитов, 2 из которых в основном сохраняют структуру топирамата и либо не обладают противосудорожной активностью, либо проявляют ее в минимальной степени.
Выведение. Топирамат и его метаболиты выводятся преимущественно с мочой. После многократного приема препарата по 50 и 100 мг 2 раза/сут средний T_1/2 составил 21 ч. Фармакокинетика в особых клинических случаях. У больных с нарушениями функции почек (КК<= 60 мл/мин) почечный и плазменный клиренс топирамата снижается. У больных с умеренно и сильно выраженными нарушениями функции печени плазменный клиренс снижается. У пожилых больных плазменный клиренс не изменяется.

Показания. В качестве средства монотерапии впервые диагностированной эпилепсии или для перехода к монотерапии Топамаксом у пациентов с эпилепcией; в качестве средства вспомогательной терапии у взрослых и детей старше 2 лет с парциальными или генерализованными тонико-клоническими припадками; в качестве средства вспомогательной терапии при лечении припадков, связанных с синдромом Леннокса-Гасто.

Режим дозирования. При применении препарата Топамакс в качестве средства монотерапии нужно учитывать возможное влияние отмены сопутствующей противосудорожной терапии (ПСТ) на контроль частоты припадков. В тех случаях, когда нежелательно резко отменять сопутствующую ПСТ, дозы препаратов уменьшают постепенно, снижая дозу на 1/3 каждые 2 недели. При отмене препаратов, являющихся индукторами микросомальных печеночных ферментов, концентрации топирамата в плазме крови будут возрастать. В таких ситуациях при наличии клинических показаний дозу Топамакса можно уменьшить.
Взрослым в начале проведения монотерапии Топамакс следует принимать по 25 мг 1 раз/сут перед сном в течение 1 недели. Затем дозу повышают с интервалом в 1-2 недели на 25-50 мг/сут (суточную дозу делят на 2 приема). При непереносимости такого режима терапии, дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы. Дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта. Рекомендуемая доза составляет 100 мг/сут, максимальная суточная доза - 500 мг. В некоторых случаях при монотерапии рефрактерной к лечению эпилепсии доза топирамата составляет 1000 мг/сут.
Детям старше 2 лет при монотерапии в первую неделю лечения топирамат назначают в дозе 0.5-1 мг/кг массы тела в сутки (суточную дозу делят на 2 приема). Величина дозы и скорость ее повышения определяются клинической эффективностью и переносимостью терапии. Рекомендуемый диапазон доз при монотерапии топираматом у детей старше 2 лет составляет 3-6 мг/кг/сут. При недавно диагностированных парциальных припадках доза может составлять до 500 мг/сут.
При применении Топамакса в качестве средства вспомогательной терапии у взрослых пациентов рекомендуется начинать лечение с дозы 50 мг 1 раз/сут на ночь в течение 1 недели. Далее следует увеличивать дозу на 50-100 мг каждую неделю до подбора эффективной дозы. Средняя суточная доза составляет 200-600 мг, кратность приема - 2 раза/сут. При необходимости возможно увеличение суточной дозы до максимальной - 1600 мг. Критерием подбора дозы служит клинический эффект.
При применении Топамакса в качестве средства вспомогательной терапии у детей старше 2 лет рекомендуемая суммарная суточная доза составляет от 5 до 9 мг/кг и принимается в 2 приема. Подбор дозы начинают с 25 мг/сут (или менее, из расчета 1-3 мг/кг массы тела в сутки), препарат принимают на ночь в течение 1 недели. В дальнейшем с недельными или двухнедельными интервалами дозу можно увеличивать на 1-3 мг/кг и принимать препарат в 2 приема. Топамакс можно принимать вне зависимости от приема пищи. Таблетки не следует делить.
При назначении препарата больным с умеренно или сильно выраженными нарушениями функции почек следует учитывать, что для достижения равновесного состояния у данной категории больных может понадобиться 10-15 дней, в отличие от 4-8 дней у больных с нормальной функцией почек. Поскольку топирамат удаляется из плазмы при гемодиализе, в дни его проведения следует назначать дополнительную дозу препарата, равную половине суточной дозы, в 2 приема (до и после процедуры). Отменять препарат следует постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков. Рекомендуется каждую неделю уменьшать дозу на 100 мг.

Побочное действие. Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - атаксия, нарушение концентрации внимания, спутанность сознания, головокружение, чувство усталости, парестезии, сонливость, нарушение мышления; редко - возбуждение, амнезия, анорексия, афазия, депрессия, эмоциональная лабильность, нарушения речи, диплопия, нистагм, нарушение зрения, извращение вкуса.
Со стороны пищеварительной системы: в отдельных случаях - повышение показателей функциональных печеночных проб (у пациентов, принимавших Топамакс в комбинации с другими лекарственными препаратами или в качестве монотерапии), гепатит, печеночная недостаточность (при применении Топамакса одновременно с проведением массивной лекарственной терапии).
Прочие: редко - тошнота, нефролитиаз, уменьшение массы тела.

Противопоказания. Повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Беременность и лактация. Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения Топамакса при беременности не проводилось. Тем не менее, применение препарата при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Выведение топирамата с грудным молоком не изучалось в ходе контролируемых исследований. Ограниченное число наблюдений позволяет предположить, что топирамат выделяется с грудным молоком. При необходимости применения Топамакса в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания. В экспериментальных исследованиях было показано, что у крыс топирамат проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком; при применении у мышей, крыс и кроликов оказывает тератогенное действие.

Особые указания. При применении Топамакса может повышаться риск образования камней в почках и появления связанных с этим симптомов (почечная колика, боль в боку и в области почки), особенно у больных с предрасположенностью к нефролитиазу (образование камней в прошлом, нефролитиаз в семейном анализе, гиперкальциурия), а также на фоне применения других препаратов, способствующих развитию нефролитиаза. Для уменьшения риска развития нефролитиаза следует увеличить объем потребляемой жидкости. У пациентов с нарушениями функции печени топирамат следует применять с осторожностью из-за возможного снижения клиренса этого препарата. Сообщалось о случае возникновения синдрома, характеризующегося миопией, связанной с закрытоугольной глаукомой, на фоне применения Топамакса. При этом также отмечалось острое понижение остроты зрения и/или боль в области глаза.
Офтальмологические проявления включали: миопию, уменьшение глубины передней камеры глаза, гиперемию глаза и повышение внутриглазного давления. В некоторых случаях - мидриаз. Возможным механизмом этого синдрома является увеличение супрацилиарного выпота, что приводит к смещению вперед хрусталика и радужной оболочки, и, в результате, к развитию вторичной закрытоугольной глаукомы. Обычно симптомы проявляются через 1 месяц от начала терапии топираматом и возникают и у детей, и у взрослых. Лечение включает прекращение приема Топамакса и соответствующие меры, направленные на понижение внутриглазного давления. Пациентам, принимающим Топамакс, следует воздерживаться от употребления алкоголя. В период терапии Топамаксом не рекомендуют применять другие препараты, оказывающие угнетающее действие на ЦНС.
Использование в педиатрии. Препарат разрешен к применению у детей старше 2 лет.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. С осторожностью следует назначать препарат пациентам, занимающимся потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. препарат может вызвать сонливость, головокружение.

Передозировка. Симптомы: возможно усиление проявлений описанных побочных эффектов.
Лечение: промывание желудка; при необходимости проводят симптоматическую терапию. Применение активированного угля не показано, т.к. в экспериментах in vitro было показано, что активированный уголь не адсорбирует топирамат. Эффективным способом выведения топирамата из организма является гемодиализ.

Лекарственное взаимодействие. При одновременном применении с карбамазепином, вальпроевой кислотой, фенобарбиталом, примидоном Топамакс не оказывает влияния на значения их равновесных концентраций в плазме. Одновременное применении Топамакса приводило в отдельных случаях к повышению концентрации фенитоина, что связано, по-видимому, с угнетением изофермента (CYP 2C_meph). Фенитоин и карбамазепин при одновременном применении с Топамаксом, снижают концентрацию топирамата в плазме. Это связано с индукцией фенитоином и карбамазепином ферментов, отвечающих за метаболизм, что приводит к тому, что биотрансформации подвергается большая часть (50%) топирамата. Поэтому добавление или отмена фенитоина или карбамазепина на фоне лечения Топамаксом может потребовать изменения дозы последнего.
При одновременном применении вальпроевая кислота не влияет на концентрацию топирамата в плазме. В проведеных исследованиях при одновременном применении однократной дозы Топамакса AUC дигоксина уменьшалась на 12%. При одновременном применении с Топамаксом перорального контрацептива, содержащего норэтиндрон и этинилэстрадиол, Топамакс не оказывал существенного влияния на клиренс норэтиндрона, однако плазменный клиренс эстрогенного компонента значительно возрастал. Таким образом, при одновременном приеме Топамакса с пероральными контрацептивами их эффективность может быть снижена. При одновременном приеме метформина и топирамата средние значения C_max и AUC_0-12ч метформина повышаются соответственно на 18% и 25%, тогда как среднее значение клиренса уменьшается на 20%, при этом плазменный клиренс топирамата уменьшается. Клиническая значимость этого взаимодействия неясна. При назначении или отмене Топамакса пациентам, принимающим метформин, необходимо уделять особое внимание регулярному контролю за состоянием углеводного обмена. При одновременном применении Топамакса с препаратами, предрасполагающими к нефролитиазу, возможно повышение риска образования камней в почках.

Условия и сроки хранения. Препарат следует хранить в сухом месте при температуре не выше 25 °C. Срок годности - 3 года.
Условия отпуска из аптек. Препарат отпускается по рецепту.

Форма выпуска, состав и упаковка. Таблетки, покрытые оболочкой. 1 таблетка: топирамат 25 мг; 100 мг, гидратированная лактоза, модифицированный крахмал, желатинизированный крахмал, деионизированная вода, воск карнаубы, микрокристаллическая целлюлоза, натрий-гликолят крахмала, магния стеарат, краситель opadry. 28-шт. флаконы полиэтиленовые (1). Пачки картонные.