АРЕДИА

Аредиа 30 мг.

Аредиа (Aredia). Фирма-производитель: Novartis. Международное название: Pamidronic Acid. Коды АТХ: M05BA03.

Фармакологическое действие. Памидронат динатрия — активное вещество препарата Аредия — является сильнодействующим ингибитором резорбции костной ткани, осуществляемой остеокластами. Памидронат вступает в тесную связь с кристаллами гидроксиапатита костной ткани и ингибирует образование и растворение этих кристаллов in vitro. Считается, что и in vivo торможение резорбции костной ткани может объясняться, по крайней мере, отчасти, связыванием памидроната с минеральными веществами. Памидронат тормозит поступление предшественников остеокластов в костную ткань и их последующее превращение в зрелые остеокласты, ответственные за резорбцию этой ткани.
Полагают, однако, что доминирующим механизмом действия бисфосфонатов, вступающих в связь с костной тканью, как in vitro, так и in vivo, является их локальное и прямое антирезорбирующее воздействие. Экспериментальные исследования показали, что при назначении до или одновременно с пересадкой опухолевой ткани памидронат подавляет остеолизис, вызванный опухолью. Биохимические изменения, отражающие ингибирующий эффект Аредии на гиперкальциемию, обусловленную опухолью, характеризуются, во-первых, снижением уровней кальция и фосфора в плазме, во-вторых, снижением экскреции кальция, фосфора и гидроксипролина с мочой.
Гиперкальциемия может приводить к уменьшению объема внеклеточной жидкости и к снижению скорости клубочковой почечной фильтрации. Аредиа, уменьшая выраженность гиперкальциемии, повышает скорость клубочковой фильтрации, что у большинства больных сопровождается снижением исходно повышенного уровня креатинина в сыворотке крови. Результаты клинических исследований Аредии у больных с костными метастазами (преимущественно остеолитического характера) злокачественных опухолей и миеломной болезнью показали, что препарат предотвращает или замедляет прогрессирование изменений скелета и их последствий (переломы, компрессия спинного мозга, гиперкальциемия, потребность в лучевой терапии и хирургических вмешательствах), а также снижает выраженность болей, обусловленных поражением костей.
В тех случаях, когда Аредиа применялась в комбинации со стандартной противоопухолевой терапией, отмечалось замедление прогрессирования костных метастазов. Кроме того, было отмечено, что в тех случаях, когда имела место рефрактерность костных метастазов к цитотоксической и гормональной терапии, под влиянием Аредии отмечалась стабилизация этих изменений или даже развитие склеротического процесса. Хороший терапевтический эффект применения Аредии отмечается при костной болезни Педжета, которая характеризуется локальным повышением резорбции костной ткани и качественными изменениями ее ремоделирования. Возможность развития клинико-биохимической ремиссии этого заболевания продемонстрирована при анализе данных сцинтиграфии скелета, на основании снижения экскреции гидроксипролина с мочой и понижения уровня щелочной фосфатазы в крови, а также уменьшения выраженности присущих болезни Педжета жалоб.

Фармакокинетика. Памидронат имеет высокое сродство к кальцифицированным тканям. В пределах тех сроков, в течение которых проводились экспериментальные исследования, полного выведения памидроната из организма животных не отмечено. Поэтому кальцифицированные ткани считаются «местом кажущейся элиминации» памидроната.
Всасывание. Памидронат динатрия применяется в виде внутривенных инфузий. К концу инфузии абсорбция считается полной.
Распределение. После начала инфузии концентрации памидроната в плазме крови быстро увеличиваются, а по окончании инфузии – так же быстро снижаются. Кажущийся период полужизни памидроната в плазме составляет около 0.8 ч. Поэтому V_d памидроната достигаются при длительности инфузии более 2-3 ч. При в/в инфузии препарата в дозе 60 мг, длящейся более 1 ч, C_max памидроната в плазме составляет около 10 нмоль/мл. Количество памидроната динатрия в процентном выражении, задерживающееся в организме после введения каждой дозы препарата, у человека и животных одинаково. Таким образом, кумуляция памидроната в костной ткани не ограничена объемом этой ткани, а зависит исключительно от суммарной дозы введенного препарата. Связывание циркулирующего памидроната с белками плазмы относительно невелико (около 54%) и повышается в случае патологического увеличения содержания кальция в крови.
Выведение. Считается, что памидронат не подвергается биотрансформации и выводится почти исключительно почками. После в/в инфузии примерно 20-55% введенной дозы памидроната обнаруживается в моче в течение 72 ч в неизмененном виде. Оставшееся количество задерживается в организме на неопределенно длительное время (во всяком случае, выведения памидроната не было зарегистрировано в течение времени проведения экспериментальных исследований). Та часть препарата (в процентном выражении), которая задерживается в организме, не зависит ни от вводимой дозы (в пределах 15-180 мг), ни от скорости инфузии (в пределах 1.25-60 мг/ч). Выведение памидроната с мочой двухфазно, кажущиеся T_1/2 составляют, соответственно, 1.6 и 27 ч. Общий плазменный клиренс составляет около 180 мл/мин, а почечный клиренс - 54 мл/мин. Почечный клиренс памидроната коррелирует с клиренсом креатинина.
Фармакокинетика в особых клинических случаях. Печеночный и метаболический клиренс памидроната незначительны. Также вследствие этого, потенциал Аредии в плане взаимодействий с другими лекарственными средствами невелик, как на метаболическом уровне, так и на уровне связывания с белками плазмы крови. Фармакокинетика памидроната изучалась у больных раком мужчин с риском метастазов в кости с нормальной функцией печени (6 больных) и с легким и умеренным нарушением функции печени (9 больных). Каждый пациент получал Аредию в дозе 90 мг путем инфузии в течение 4 ч. Хотя различия в фармакокинетике препарата у больных с нормальной и нарушенной функцией печени были статистически достоверными, они не были признаны клинически значимыми.
У больных с нарушением функции печени отмечались более высокие средние значения AUC (39.7%) и C_max (28.6%). Тем не менее памидронат все так же быстро выводился из плазмы. Спустя 12-36 ч после инфузии препарат в плазме не определялся. Поскольку Аредия применяется только 1 раз в месяц, накопления препарата в плазме не ожидается. Для пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени изменения режима дозирования Аредии не требуется. У больных раком с риском метастазов в кости и значительными нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) среднее значение AUC увеличивается примерно вдвое. Скорость экскреции памидроната с мочой снижается со снижением клиренса креатинина, хотя общее количество памидроната, экскретируемое с мочой, существенно не зависит от изменений функции почек. Поэтому задержка памидроната в организме одинакова у больных раком с нарушениями функции почек и без этих нарушений. При применении Аредии у больных с нарушениями функции почек в рекомендуемой дозе специальной коррекции дозы не требуется.

Показания. Лечение заболеваний, сопровождающихся повышенной активностью остеокластов: метастазы злокачественных опухолей в кости (преимущественно остеолитического характера) и миеломная болезнь (множественная миелома); гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями; костная болезнь Педжета.

Режим дозирования. Аредию нельзя вводить в/в струйно. Порошок препарата, содержащийся во флаконе, следует первоначально растворить в стерильной воде для инъекций: 15 мг в 5 мл, а 30 мг - в 10 мл. Важно обращать внимание на то, чтобы порошок препарата растворился полностью. Затем полученный раствор перед введением следует дополнительно развести раствором для инфузий, не содержащим кальция (например, 0.9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы). Полученный в результате этого раствор Аредии вводят в/в медленно, путем инфузии. Концентрация Аредии в инфузионном растворе не должна превышать 90 мг/250 мл. Скорость инфузии препарата не должна превышать 60 мг/ч (1 мг/мин). Обычно Аредию в дозе 90 мг в 250 мл инфузионного раствора вводят в течение 2 ч.
У пациентов с миеломной болезнью и при гиперкальциемии, обусловленной злокачественными опухолями, рекомендуется не превышать дозу 90 мг и вводить ее в 500 мл инфузионного раствора в течение более 4 ч. Для того чтобы свести к минимуму локальные реакции в месте инфузии препарата, инъекционная игла должна быть тщательно установлена в просвете вены относительно большого калибра.
У взрослых и пациентов пожилого возраста при метастазах злокачественных опухолей в кости (преимущественно остеолитического характера) и миеломной болезни Аредию применяют в дозе 90 мг в виде разовых инфузий, осуществляемых каждые 4 недели. У пациентов с метастазами злокачественных опухолей в кости, получающих химиотерапию с 3-недельными интервалами, Аредию в дозе 90 мг также можно применять с 3-недельными интервалами.
При гиперкальциемии, обусловленной злокачественными опухолями, перед началом применения Аредии или в ходе терапии рекомендуется провести регидратацию больного с помощью 0.9% раствора натрия хлорида. Суммарная доза Аредии, используемая в течение курса лечения, зависит от исходного уровня кальция в сыворотке крови пациента. Указанные ниже рекомендации созданы на основании клинических данных по нескорригированным значениям концентрации кальция. Однако приведенные в таблице диапазоны доз Аредии можно применять и для тех значений уровня кальция, которые скорригированы после регидратации пациентов с учетом уровня белка или альбумина сыворотки крови.
Суммарная доза Аредии может быть введена как в течение однократной инфузии, так и при помощи нескольких инфузий, осуществляемых в течение 2-4 последовательных дней. Максимальная курсовая доза препарата (и для первого, и для последующих курсов лечения) составляет 90 мг. Существенное снижение концентрации кальция в сыворотке крови обычно наблюдается через 24-48 ч после введения Аредии, а нормализация этого показателя - в течение 3-7 дней. Если нормализация уровня кальция в крови в пределах указанного времени не достигается, возможно дополнительное введение препарата. Длительность сохранения полученного эффекта у отдельных больных различна. При возобновлении гиперкальциемии проводятся повторные курсы введения Аредии. Клинический опыт, накопленный к настоящему времени, свидетельствует о том, что с увеличением числа курсов введения препарата эффективность Аредии может снижаться.
При костной болезни Педжета рекомендуемая суммарная доза Аредии при проведении курса лечения составляет 180-210 мг. Суммарная доза препарата, составляющая 180 мг, может быть введена либо как 6 инфузий (по 30 мг 1 раз в неделю), либо как 3 инфузии (по 60 мг через неделю). Если для одной инфузии предполагается доза 60 мг, то в таком случае для первого введения рекомендуется применять дозу 30 мг. Таким образом, суммарная курсовая доза составит 210 мг. Данный режим дозирования (но уже с пропуском начальной дозы 30 мг) можно повторять через 6 месяцев до достижения ремиссии заболевания или в случае обострения.
Фармакокинетические исследования показали, что у пациентов с нарушением функции почек, вне зависимости от степени выраженности этих нарушений, коррекции дозы препарата не требуется. Тем не менее, до тех пор, пока не будет накоплен больший опыт, у пациентов с признаками заболеваний почек рекомендуется не превышать скорость инфузии Аредии, составляющую 20 мг/ч.
Фармакокинетические исследования свидетельствуют о том, что для пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени изменения доз Аредии не требуется.
Правила использования инфузионного раствора. Препарат Аредиа, растворенный в стерильной воде для инъекций, стабилен при температуре 8°C в течение не более 24 ч. При дальнейшем разведении одним из рекомендованных растворов для в/в введения препарат должен быть использован в течение 24 ч от момента начального разведения (при условии хранения при комнатной температуре). Неиспользованный остаток раствора следует выбрасывать.

Побочное действие. Критерии оценки частоты побочных эффектов: часто - более 10%, иногда - 1-10%, редко - 0.001-1%, в отдельных случаях - менее 0.001%.
Со стороны организма в целом: часто - лихорадка и гриппоподобные симптомы, иногда сопровождающиеся недомоганием, ознобом, чувством усталости и приливами.
Местные реакции: иногда в месте инфузии препарата - боль, покраснение, отечность, уплотнение, флебит, тромбофлебит.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: иногда - транзиторные боли в костях, боли в суставах, миалгии, генерализованные боли; редко - мышечные спазмы.
Со стороны пищеварительной системы: редко - анорексия, боль в животе, запор, диарея, диспепсия; в отдельных случаях - гастрит.
Со стороны ЦНС: иногда - головная боль; редко - парестезии, тетания (как проявления гипокальциемии), волнение, нарушения ориентации, головокружение, бессонница, сонливость, летаргия; в отдельных случаях - судороги, зрительные галлюцинации.
Со стороны системы кроветворения: иногда - лимфоцитопения; редко - анемия, лейкопения; в отдельных случаях - тромбоцитопения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - артериальная гипертензия или гипотензия; в отдельных случаях вследствие перегрузки вводимой жидкостью - признаки левожелудочковой недостаточности (одышка, отек легких) или признаки застойной сердечной недостаточности (отеки).
Со стороны почек: в отдельных случаях - гематурия, острая почечная недостаточность, ухудшение течения сопутствующего заболевания почек.
Дерматологические реакции: редко - сыпь, зуд.
Со стороны органов чувств: в отдельных случаях - конъюнктивит, увеит (ирит, иридоциклит), склерит, эписклерит, ксантопсия.
Со стороны лабораторных показателей: часто - гипокальциемия, гипофосфатемия; иногда - гипомагниемия; редко - гиперкалиемия, гипокалиемия, гипернатриемия; в отдельных случаях - изменения функциональных печеночных проб, повышение концентрации креатинина и мочевины в сыворотке.
Прочие: редко - аллергические реакции, включая анафилактоидные реакции, бронхоспазм/одышку, отек Квинке; очень редко - анафилактический шок; в отдельных случаях - обострение простого и опоясывающего герпеса. Многие из вышеперечисленных нежелательных явлений могут быть связаны с основным заболеванием. Побочные эффекты при применении препарата Аредиа обычно слабо выражены и транзиторны. Наиболее частыми нежелательными явлениями являются бессимптомная гипокальциемия и лихорадка (повышение температуры тела на 1-2°C), обычно развивающиеся в первые 48 ч после инфузии препарата. Лихорадка обычно проходит самостоятельно и не требует лечения.

Противопоказания. Повышенная чувствительность к препарату Аредиа или другим бисфосфонатам.

Беременность и лактация. Клинического опыта, который бы позволял рекомендовать использование Аредии при беременности, пока не имеется. Поэтому данный препарат при беременности применять не следует, за исключением случаев угрожающей жизни гиперкальциемии. В исследованиях на крысах было показано, что памидронат выделяется с грудным молоком. Кормящим матерям, проходящим курс лечения препаратом Аредиа, следует отказаться от грудного вскармливания.
В экспериментальных исследованиях тератогенных эффектов памидроната, так же как и его влияния на репродуктивную функцию у животных не выявлено. У крыс удлинение родов и снижение выживаемости потомства, возможно, были обусловлены снижением уровня кальция в материнской плазме. У беременных крыс памидронат проникал через плацентарный барьер и накапливался в костях эмбрионов, аналогично тому, как это происходит у взрослых особей.

Особые указания. Препарат Аредиа не следует вводиться в/в струйно, а только путем медленной в/в инфузии после предварительного разведения. Препарат Аредиа не следует применять совместно с другими бисфосфонатами, поскольку последствия такого комбинированного лечения не изучались. В ходе проведения терапии препаратом Аредиа следует регулярно контролировать концентрацию электролитов, кальция и фосфата в сыворотке крови. Риск развития гипокальциемии повышен у больных, перенесших хирургическое вмешательство на щитовидной железе, по причине скрытого гипопаратиреоза.
У пациентов, которым в течение длительного времени проводят частые инфузии Аредии, особенно в тех случаях, когда у них имеются сопутствующие заболевания почек или отмечается предрасположенность к поражению почек вследствие основного заболевания (например, при миеломной болезни и/или при гиперкальциемии, обусловленной злокачественными опухолями), необходимо периодически оценивать функцию почек (используя результаты стандартных лабораторных анализов и клинические данные). Данная рекомендация вытекает из сообщений о возможности ухудшения функции почек (вплоть до развития почечной недостаточности) во время длительного лечения препаратом Аредиа больных с миеломной болезнью.
Однако, поскольку в этих случаях отмечалось также прогрессирование основного заболевания и/или сопутствующих заболеваний почек, характер причинно-следственных взаимоотношений между наблюдавшимся ухудшением почечной функции и применением Аредии остался неясным. Поскольку клинические данные для больных с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют, специальных рекомендаций для этой категории пациентов не разработано. У пациентов с заболеваниями сердца, особенно пожилого возраста, введение дополнительных количеств физиологического раствора может приводить к появлению или усилению признаков сердечной недостаточности (острой левожелудочковой или хронической). Лихорадка (или гриппоподобный синдром) также может способствовать развитию этого осложнения. С целью снижения риска развития гипокальциемии пациентам с костной болезнью Педжета следует дополнительно назначать внутрь препараты кальция и витамин D, поскольку у этих больных высок риск развития дефицита кальция и витамина D.
Использование в педиатрии. В настоящее время клинический опыт применения Аредии у детей отсутствует.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Следует предупреждать пациентов, что после инфузии Аредии в редких случаях могут развиться сонливость и/или головокружение. В таких случаях рекомендуется отказаться от управления автомашиной, другими потенциально опасными механизмами или от занятий иной деятельностью, которая может стать опасной вследствие снижения скорости реакции пациента.

Передозировка. Симптомы: гипокальциемия (парестезии, тетания и артериальная гипотензия).
Лечение: необходимо внимательно следить за состоянием пациентов, получивших дозу препарата, превышающую рекомендованную. Клинические признаки гипокальциемии могут быть устранены инфузией кальция глюконата.

Лекарственное взаимодействие. Совместное применение Аредии с часто применяемыми противоопухолевыми средствами не сопровождалось какими-либо значимыми взаимодействиями. При комбинированном применении Аредии и кальцитонина у больных с выраженной гиперкальциемией отмечался синергизм действия, что приводило к более быстрому снижению концентрации кальция в сыворотке крови.
Фармацевтическая несовместимость. Памидронат может образовывать комплексы с двухвалентными катионами и поэтому его не следует добавлять в растворы для в/в введения, содержащие кальций.

Условия и сроки хранения. Флаконы с сухим веществом следует хранить при температуре не выше 30°C, в недоступном для детей месте. Препарат не следует использовать после срока, отмеченного на упаковке.
Условия отпуска из аптек. Препарат отпускается по рецепту.

Форма выпуска, состав и упаковка. Лиофилизированное сухое вещество для инфузий. 1 флакон — динатрий памидронат 15 мг, маннитол, фосфорная кислота. Флаконы (4) в комплекте с растворителем (вода д/и, 5-мл. амп.). Пачки картонные.
Лиофилизированное сухое вещество для инфузий. 1 флакон — динатрий памидронат 30 мг, маннитол, фосфорная кислота. Флаконы (2) в комплекте с растворителем (вода д/и, 10-мл. амп.). Пачки картонные.
Лиофилизированное сухое вещество для инфузий. 1 флакон — динатрий памидронат 60 мг, маннитол, фосфорная кислота. Флаконы (1) в комплекте с растворителем (вода д/и, 10-мл. амп.). Пачки картонные.
Лиофилизированное сухое вещество для инфузий. 1 флакон — динатрий памидронат 90 мг, маннитол, фосфорная кислота. Флаконы (1) в комплекте с растворителем (вода д/и, 10-мл. амп.). Пачки картонные.