ПЕГИНТРОН

ПегИнтрон.

ПЕГИНТРОН (PEGINTRON). Фирма-производитель: Schering-Plough (Brinny) Company. Международное название: Interferons. Коды АТХ: L03AB.

Фармакологическое действие. Иммуномодулятор, противовирусное средство. Представляет собой ковалентный конъюгат рекомбинантного интерферона альфа-2b и монометоксиполиэтиленгликоля. Средняя молекулярная масса составляет около 31.300 дальтон. Рекомбинантный интерферон альфа-2b получают из клона Е.coli, который содержит плазмидный гибрид (полученный посредством генной инженерии), кодирующий интерферон альфа-2b лейкоцитов человека. Исследования in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что биологическая активность ПегИнтрона обусловлена интерфероном альфа-2b. Клеточные эффекты интерферонов реализуются благодаря связыванию со специфическими рецепторами на поверхности клеток. Исследования других интерферонов продемонстрировали их видоспецифичность. Однако определенные виды обезьян, например, макаки-резус, чувствительны к фармакодинамическим эффектам человеческих интерферонов 1 типа. Связываясь с клеточной оболочкой, интерферон инициирует последовательность внутриклеточных реакций, которые включают в себя индукцию определенных ферментов. Полагают, что этот процесс, по крайней мере частично, опосредует различные клеточные эффекты интерферонов, включая подавление репликации вируса в инфицированных клетках, ингибирование пролиферации клеток и иммуномодулирующие свойства, такие как усиление фагоцитарной активности макрофагов и специфичной цитотоксичности лимфоцитов в отношении клеток-мишеней. Любые или все эти эффекты могут опосредовать терапевтическую активность интерферона. Рекомбинантный интерферон альфа-2b подавляет также репликацию вируса in vitro и in vivo. Хотя точный механизм противовирусного действия рекомбинантного интерферона альфа-2b неизвестен, тем не менее, полагают, что препарат изменяет метаболизм клеток хозяина. Это приводит к подавлению репликации вируса; если она все же происходит, то образующиеся вирионы не способны выйти из клетки. Фармакодинамику ПегИнтрона в возрастающих дозах исследовали при однократном применении у здоровых добровольцев путем изучения изменений температуры в полости рта, концентраций эффекторных белков, таких как сывороточный неоптерин и 2'5'-олигоаденилатсинтетаза, а также числа лейкоцитов и нейтрофилов. У пациентов, получавших ПегИнтрон, наблюдалось небольшое дозозависимое повышение температуры тела. После однократного введения ПегИнтрона в дозах 0.25-2 мкг/кг/неделю отмечено дозозависимое увеличение сывороточной концентрации неоптерина. Снижение числа нейтрофилов и лейкоцитов к концу 4-й недели коррелировало с дозой ПегИнтрона. Нейтрализующие антитела к интерферону анализировали в пробах сыворотки у больных, получавших ПегИнтрон. Эти антитела нейтрализуют противовирусную активность интерферона. Частота обнаружения нейтрализующих антител у больных, получавших ПегИнтрон в дозе 0.5 мкг/кг, составила 1.1%.

Фармакокинетика. ПегИнтрон является пегилированным (т.е. соединенным с полиэтиленгликолем) производным интерферона альфа-2b и состоит в основном из монопегилированных молекул. Пегинтерферон альфа-2b может депегилироваться с высвобождением интерферона альфа-2b. Биологическая активность пегилированных изомеров в качественном отношении сходна с таковой свободного интерферона альфа-2b, но более слабая.
Всасывание и распределение. После подкожного введения ПегИнтрона C_max активного вещества в сыворотке достигается через 15-44 ч и сохраняется в течение до 48-72 ч. С_max и AUC пегинтерферона альфа-2b увеличиваются пропорционально дозе. V_d составляет в среднем 0.99 л/кг. При повторном введении происходит кумуляция иммунореактивных интерферонов. Однако биологическая активность увеличивается незначительно.
Выведение. T_1/2 пегинтерферона альфа-2b из плазмы превышает таковой непегилированного интерферона альфа-2b. T_1/2 пегинтерферона альфа-2b составляет в среднем около 30.7 ч (от 27 до 33 ч), клиренс – 22 мл/ч/кг. Механизмы выведения интерферонов полностью не описаны. Однако известно, что доля почечного клиренса составляет около 30% от общего клиренса пегинтерферона альфа-2b.
Фармакокинетика в особых клинических случаях. При однократном применении препарата в дозе 1 мкг/кг у больных с нарушениями функции почек выявлено увеличение С_max, AUC и T_1/2 пропорционально степени почечной недостаточности. При выраженных нарушениях функции почек (КК <50 мл/мин) клиренс ПегИнтрона снижается. Фармакокинетика ПегИнтрона у больных с тяжелыми нарушениями функции печени не изучена. Не выявлено отчетливой зависимости фармакокинетики ПегИнтрона от возраста пациента. Фармакокинетика ПегИнтрона при однократном подкожном введении в дозе 1 мкг/кг не зависела от возраста. Не проводилось специального изучения фармакокинетики ПегИнтрона у пациентов в возрасте до 18 лет.

Показания. В качестве монотерапии при гистологически подтвержденном гепатите C у взрослых с наличием сывороточных маркеров репликации вируса гепатита С (повышение активности аминотрансфераз, наличие PHK-HCV или антител к HCV в сыворотке при отсутствии декомпенсации заболевания печени) в случае непереносимости рибавирина или наличия противопоказаний к его назначению; в составе комбинированной терапии с ребетолом пациентов с хроническим гепатитом С.

Режим дозирования. ПегИнтрон вводят п/к в дозе 0.5 мкг/кг или 1 мкг/кг 1 раз в неделю в течение по крайней мере 6 мес или в дозе 1.5 мкг/кг массы тела при применении в составе комбинированной терапии с ребетолом. Дозу устанавливают с учетом предполагаемой эффективности препарата и возможности развития побочных реакций. Если через 6 мес из сыворотки выделяется РНК вируса, то лечение продолжают еще в течение 6 мес; в целом длительность лечения составляет 1 год. Если во время лечения наблюдаются побочные реакции, то дозу ПегИнтрона рекомендуется уменьшить в 2 раза. При сохранении побочных эффектов или их повторном появлении после изменения дозы лечение ПегИнтроном прекращают. Уменьшение дозы рекомендуется при снижении числа нейтрофилов менее 0.75х10⁹/л или числа тромбоцитов менее 50х10⁹/л. Терапию прекращают при снижении числа нейтрофилов менее 0.50х10⁹/л или числа тромбоцитов менее 25х10⁹/л.
При выраженных нарушениях функции почек (КК <50 мл/мин) в случае необходимости следует уменьшить недельную дозу Пегинтрона. Правила приготовления и введения раствора для инъекций С помощью стерильного шприца 0.7 мл воды для инъекций вводят во флакон с ПегИнтроном. Флакон осторожно встряхивают до полного растворения порошка. Необходимую дозу набирают в стерильный шприц. Для введения используют до 0.5 мл раствора. Как и любые препараты для парентерального применения готовый раствор следует осмотреть перед введением. В случае изменения цвета раствора использовать его не следует. Остатки раствора необходимо вылить. ПегИнтрон следует разводить только прилагаемым растворителем, не смешивать с другими медицинскими препаратами. Готовый раствор следует использовать немедленно, но можно хранить при температуре 2-8°C не более 24 ч.

Побочное действие. Зуд, сухость кожи, недомогание, потливость, боли в правом подреберье, нейтропения, сыпь, рвота, сухость во рту, эмоциональная лабильность, нервозность, одышка, вирусные инфекции, сонливость, нарушения функции щитовидной железы, боль в груди, диспепсия, приливы, парестезии, кашель, возбуждение, синусит, артериальная гипертензия, гиперстезия, затуманивание зрения, спутанность сознания, вздутие живота, снижение либидо, эритема, боль в глазах, апатия, гипестезия, неустойчивый стул, конъюнктивит, заложенность носа, запор, менорагия, менструальные нарушения. Гранулоцитопения (<0.75х10⁹/л) наблюдалась у 4 и 7% больных, получавших ПегИнтрон в дозах 0.5 и 1 мкг/кг соответственно, а тромбоцитопения (<70x10⁹/л) у 1 и 3% больных.
Редко: суицидальные мысли и попытки, нарушения слуха, изменения сетчатки, сахарный диабет, гепатопатия и аритмии. В клинических исследованиях при применении ПегИнтрона (в т.ч. в дозе 0.5-1.5 мкг/кг в течение года) большинство побочных эффектов были легкими или умеренно выраженными и не требовали прекращения лечения.

Противопоказания. Аутоиммунный гепатит или аутоиммунное заболевание в анамнезе; тяжелое психическое заболевание или выраженные психические нарушения в анамнезе; нарушение функции щитовидной железы устойчивое к медикаментозной терапии; тяжелые нарушения функции почек или печени; эпилепсия и/или нарушения функции ЦНС; беременность; повышенная чувствительность к активному или любому неактивному компонентам препарата; повышенная чувствительность к любому интерферону.

Беременность и лактация. Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения интерферона альфа-2b при беременности не проводилось. ПегИнтрон не следует назначать при беременности. ПегИнтрон можно применять у женщин репродуктивного возраста в том случае, если на протяжении всего лечения они пользуются эффективными методами контрацепции. Сведений о выделении компонентов этого препарата с грудным молоком нет. Поэтому при необходимости применения ПегИнтрона в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.
В экспериментальных исследованиях показано, что интерферон альфа-2b у приматов вызывал аборт. ПегИнтрон, вероятно, также дает такой эффект. Действие препарата на фертильность не изучено. Относительное отсутствие токсичности монометоксиполиэтиленгликоля, который высвобождается из ПегИнтрона при метаболизме in vivo, установлено в доклинических исследованиях острой и субхронической токсичности у грызунов и обезьян, стандартных исследованиях влияния лекарственных веществ на развитие эмбриона-плода и исследованиях мутагенности in vitro.

Особые указания. Терапию ПегИнтроном должен проводить врач, имеющий опыт лечения гепатита С. Безопасность и эффективность терапии ПегИнтроном у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучались, поэтому препарат не следует применять у этой категории пациентов. Пациентам с заболеваниями сердца перед началом и во время лечения рекомендуется проводить ЭКГ. Аритмии (в основном наджелудочковые), как правило, поддаются обычной терапии, но может потребоваться отмена ПегИнтрона. Пациентам с застойной сердечной недостаточностью (в т.ч. в анамнезе), инфарктом миокарда и/или аритмией в период лечения Пегинтроном требуется постоянное медицинское наблюдение. В редких случаях терапия интерфероном альфа-2b осложнялась реакциями повышенной чувствительности немедленного типа (например, крапивницей, ангионевротическим отеком, бронхоспазмом, анафилаксией). При появлении таких реакций на фоне введения ПегИнтрона следует прекратить лечение и немедленно назначить адекватную симптоматическую терапию. Преходящая кожная сыпь не требует прекращения лечения. При появлении симптомов, которые могут указывать на декомпенсацию заболевания печени, следует прекратить лечение Пегинтроном. Хотя лихорадка может являться проявлением гриппоподобного синдрома, который часто наблюдается при лечении интерфероном, тем не менее, необходимо исключить другие причины стойкой лихорадки. В период лечения Пегинтроном необходимо обеспечивать адекватную гидратацию, т.к. у некоторых пациентов наблюдалась артериальная гипотензия, связанная с уменьшением объема жидкости в организме. В таких случаях может потребоваться введение жидкости. Пегинтрон следует применять с осторожностью при заболеваниях, приводящих к инвалидизации, таких как заболевания легких (например, хронические обструктивные заболевания легких) или сахарный диабет, сопровождающийся кетоацидозом. Необходимо также с осторожностью применять препарат у больных с нарушениями свертывания крови (например, тромбофлебитом, тромбоэмболией легочной артерии) или выраженной миелосупрессией. В редких случаях у больных, получавших интерферон альфа, в легких развивались инфильтраты неясной этиологии. При появлении лихорадки, кашля, одышки и других респираторных симптомов всем больным следует проводить рентгенографию грудной клетки. При наличии инфильтратов на рентгенограммах легких или признаков нарушения функции легких следует постоянно наблюдать больных и при необходимости отменить интерферон альфа. Хотя подобные реакции чаще встречались у пациентов с хроническим гепатитом С, получавших интерферон альфа, тем не менее, их также регистрировали при лечении этим препаратом у больных с онкологическими заболеваниями. Немедленная отмена интерферона альфа и лечение кортикостероидами приводят к исчезновению нежелательных явлений со стороны легких. При лечении интерфероном альфа отмечали появление аутоантител. Клинические проявления аутоиммунных заболеваний, по-видимому, чаще возникают при лечении интерфероном у больных, предрасположенных к развитию аутоиммунных нарушений. В редких случаях при лечении интерфероном альфа развивались офтальмологические нарушения, в т.ч. кровоизлияния в сетчатку, очаговые изменения сетчатки и обструкция артерии или вены сетчатки. Любому пациенту с жалобами на снижение остроты зрения или ограничение полей зрения, следует провести офтальмологическое обследование. Подобные нежелательные реакции чаще возникают при наличии сопутствующих заболеваний, поэтому больным с сахарным диабетом или артериальной гипертензией перед началом лечения Пегинтроном рекомендуется провести обследование глаз. У некоторых больных во время терапии ПегИнтроном наблюдались тяжелые нарушения со стороны ЦНС, в частности депрессия, суицидальные мысли и попытки самоубийства. При лечении интерфероном альфа встречались также другие нарушения со стороны ЦНС, в т. ч. спутанность сознания и другие изменения психического состояния. При появлении психических нарушений или изменений ЦНС, в т.ч. явной депрессии, больных рекомендуется постоянно наблюдать, учитывая потенциальную серьезность подобных нежелательных явлений. При сохранении или нарастании симптомов лечение ПегИнтроном следует прекратить. В клинических исследованиях интерферона альфа-2b в целом частота нарушений функции щитовидной железы составила 2.8%. Эти нарушения поддавались коррекции с помощью стандартной терапии. Механизм влияния интерферона альфа на функцию щитовидной железы не известен. При наличии любых нарушений функции щитовидной железы, обнаруженных до начала лечения ПегИнтроном, рекомендуется назначить стандартную терапию. ПегИнтрон не следует назначать, если такая терапия не позволяет поддерживать активность ТТГ на нормальном уровне. Уровни ТТГ следует определять также при появлении симптомов нарушения функции щитовидной железы на фоне лечения интерфероном альфа. При наличии нарушения функции щитовидной железы лечение ПегИнтроном можно продолжить, если содержание ТТГ удается поддерживать на нормальном уровне на фоне обычной терапии. Поскольку при лечении интерфроном-альфа 2b описаны случаи обострения псориаза, применять ПегИнтрон у пациентов с псориазом следует только в том случае, если ожидаемая польза терапии превышает возможный риск. Учитывая выраженную интраиндивидуальную вариабельность фармакокинетики интерферона, во время лечения ПегИнтроном пациентам с нарушениями функции почек требуется постоянное наблюдение. У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) изменения дозы препарата не требуется.
Использование в педиатрии. ПегИнтрон не рекомендуется назначать детям и подросткам в возрасте до 18 лет, т.к. клинический опыт применения препарата у этой категории пациентов отсутствует.
Контроль лабораторных показателей. До начала и во время лечения ПегИнтроном рекомендуется проводить общий и биохимический анализы крови и исследование функции щитовидной железы. Приемлемыми являются следующие исходные значения показателей крови: тромбоциты – >=100 000 в мм³, нейтрофилы – >=1 500 в мм³, ТТГ - в пределах нормы.
В экспериментальных исcледованиях у обезьян не наблюдались побочные реакции, которые не встречались в клинических исследованиях. Длительность этих исследований не превышала 4 недель из-за появления антител к интерферону у большинства обезьян. Признаков генотоксичности ПегИнтрона не выявлено.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. При появлении утомляемости, сонливости или спутанности сознания на фоне терапии ПегИнтроном не рекомендуется управлять автомобилем или сложной техникой.

Передозировка. В клинических исследованиях были зарегистрированы случаи непреднамеренной передозировки препарата. При этом принятая доза превышала рекомендуемую терапевтическую не более, чем в 2 раза. Серьезных симптомов передозировки не наблюдалось. Нежелательные явления проходили самостоятельно и не требовали отмены терапии ПегИнтроном.

Лекарственное взаимодействие. При однократном введении ПегИнтрон не оказывал влияния на активность цитохромов CYP1A2, CYP2C8/C9, CYP2D6 и печеночного CYP3A4 и N-ацетилтрансферазы. Результаты этого исследования следует интерпретировать с осторожностью, т.к. другие формы интерферона альфа вызывали снижение клиренса (на 50%) и увеличение концентрации в плазме теофиллина (в 2 раза), который является субстратом CYP1A2. При повторном применении ПегИнтрона и ребетола (рибавирина) признаков фармакокинетического взаимодействия между ними не выявлено.

Условия и сроки хранения. Препарат следует хранить при температуре от 2° до 8°C. Срок годности – 3 года.
Условия отпуска из аптек. Препарат отпускается по рецепту.

Форма выпуска, состав и упаковка. Лиофилизированный порошок для инъекций. 1 флакон: пегинтерферон альфа-2b 50 мкг, 80 мкг, 100 мкг, натрия дифосфат, натрия монофосфат, сахароза, полисорбат 80. Флаконы (1) - упаковки ячейковые контурные (1) в комплекте с растворителем (вода д/и - амп.) и шприцем - пачки картонные.