УЛТИВА

УЛТИВА (ULTIVA). Фирма-производитель: Glaxo Wellcome Operations. Международное название: Remifentanil. Коды АТХ: N01AH06.

Фармакологическое действие. Опиоидный анальгетик, селективный агонист мю-опиоидных рецепторов. Характеризуется быстрым наступлением эффекта и короткой продолжительностью действия. Антагонистами ремифентанила в отношении мю-опиоидных рецепторов являются препараты, угнетающие действие наркотических средств, например, налоксон. У больных, а также у здоровых добровольцев после болюсного введения ремифентанила в дозе до 30 мкг/кг не выявлено повышения уровня гистамина.

Фармакокинетика. Всасывание. Концентрация ремифентанила в крови пропорциональна дозе (в рекомендуемом диапазоне). При увеличении скорости инфузии на каждые 0.1 мкг/кг/мин концентрация ремифентанила в плазме крови повышается на 2.5 нг/мл.
Распределение. Кажущийся V_d в центральной камере - 100 мл/кг, а V_d при стабильной концентрации - 35 мл/кг. Связывание ремифентанила с белками плазмы составляет около 70%. Метаболизм. Ремифентанил подвергается метаболизму под действием неспецифических эстераз крови и тканей. В результате образуется неактивный карбоксильный метаболит (его активность в 4600 раз ниже, чем у ремифентанила). Холинэстераза плазмы крови не действует на ремифентанил.
Выведение. После введения препарата в рекомендуемых дозах T_1/2 ремифентанила составляет 3-10 мин. T_1/2 метаболита у здоровых взрослых людей составляет 2 ч. У взрослых молодых здоровых людей клиренс ремифентанила составляет в среднем 40 мл/мин/кг. Приблизительно 95% ремифентанила выводится почками в виде карбоксильного метаболита.
Фармакокинетика в особых клинических случаях. При операции с искусственным кровообращением в условиях гипотермии (28 °C) снижение клиренса ремифентанила составляет до 20%. Снижение температуры тела на 1 °C приводит к уменьшению клиренса на 3%. Фармакокинетика ремифентанила не изменяется у пациентов с выраженной почечной недостаточностью (КК<10 мл/мин). У анефричных пациентов T_1/2 карбоксильного метаболита увеличивается приблизительно до 30 ч. Однако, учитывая фармакокинетические параметры и соотношение активности метаболита и ремифентанила (1:4600), можно предполагать, что при инфузии препарата в дозе до 2 мкг/кг/мин в течение 12 ч концентрации карбоксильного метаболита не достигнут клинически значимых показателей. Фармакокинетика ремифентанила не изменяется у пациентов с выраженными нарушениями функции печени, ожидающих трансплантации, или во время беспеченочной фазы операции трансплантации печени. Пациенты с выраженным нарушением функции печени могут оказаться более чувствительными к угнетающему действию ремифентанила на функцию дыхания. У пациентов в возрасте от 5 дней до 17 лет клиренс ремифентанила и V_d при стабильной концентрации выше у детей младшего возраста, а по достижении 17-летнего возраста эти показатели снижаются до значений, свойственных молодым здоровым людям. У новорожденных T_1/2 ремифентанила не имеет существенных отличий; это позволяет предположить, что при изменении скорости введения препарата изменение анальгетического эффекта будет столь же быстрым, как и у взрослых молодых людей. Фармакокинетика карбоксильного метаболита у пациентов в возрасте 2-17 лет сопоставима с таковой у взрослых с поправкой на различие в массе тела. Клиренс ремифентанила у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) несколько ниже (приблизительно на 25%), чем у молодых. У пожилых пациентов EC₅₀ ремифентанила для появления дельта волн на ЭЭГ на 50% ниже, чем у молодых.

Показания. В качестве анальгетического средства: при вводном наркозе; для поддержания общей анестезии при различных хирургических вмешательствах (включая кардиохирургию); с целью продленного обезболивания в раннем послеоперационном периоде (проводится под строгим медицинским контролем) при переходе на анальгезию препаратами длительного действия.

Режим дозирования. Общая анестезия. Препарат следует вводить с учетом индивидуальной ответной реакции пациента. Ултиву не рекомендуется применять в качестве единственного средства для общей анестезии. При применении ремифентанила дозы изофлурана, тиопентала натрия, пропофола и темазепама удавалось снижать на 75% от средних доз. Применение ремифентанила в рекомендуемых дозах (см. таблицу 1) позволяет значительно снизить дозы гипнотических средств, необходимых для поддержания общей анестезии. Поэтому, чтобы избежать слишком глубокого наркоза, изофлуран и пропофол следует вводить в указанных дозах. Ултива предназначена только для в/в введения. Препарат нельзя вводить эпидурально и интратекально.

Рекомендации по дозированию Ултивы для взрослых. Болюсное введение Ултивы при вводном наркозе следует проводить в течение не менее 30 сек. Данных о рекомендуемых дозах других средств для наркоза при их одновременном применении с ремифентанилом нет.
При вводном наркозе Ултиву следует применять в сочетании с гипнотическими препаратами или средствами для общей анестезии, такими как пропофол, тиопентал натрия или изофлуран. Ултиву можно вводить путем инфузии со скоростью 0.5-1 мкг/кг/мин после начальной болюсной инъекции в дозе 1 мкг/кг (в течение не менее 30 сек) или без нее. Если интубацию трахеи проводят позже, чем через 8-10 мин от начала инфузии Ултивы, то введение начального болюса не требуется.
При поддержании общей анестезии после интубации трахеи скорость инфузии Ултивы следует уменьшить в соответствии с применяемой методикой общей анестезии, как указано в таблице 1. Благодаря быстрому началу и короткой продолжительности действия ремифентанила скорость его введения в процессе анестезии можно титровать, повышая ее на 25-100% или снижая на 25-50% каждые 2-5 мин, чтобы достичь необходимого анальгетического эффекта. При поверхностной анестезии препарат можно вводить дополнительно в виде болюса каждые 2-5 мин.
При проведении общей анестезии с самостоятельным дыханием повышена вероятность угнетения дыхания. Следует проявлять особую осторожность и подбирать дозу в зависимости от индивидуальных особенностей и ответной реакции пациента. Может потребоваться проведение ИВЛ. Рекомендуемая начальная скорость инфузии препарата для индукции и поддержания общей анестезии составляет 0.04 мкг/кг/мин с последующим титрованием до получения необходимого эффекта. Изучен диапазон скорости введения от 0.025 до 0.1 мкг/кг/мин. Болюсное введение не рекомендуется.
Применение Ултивы в раннем послеоперационном периоде можно продолжать до проявления максимального эффекта длительно действующих анальгетиков в том случае, если продленная анальгезия не была обеспечена до окончания операции. У пациентов, находящихся на ИВЛ, скорость инфузии Ултивы подбирают индивидуально до развития необходимого эффекта. У пациентов с самостоятельным дыханием скорость инфузии Ултивы сначала снижают до 0.1 мкг/кг/мин. Затем темп инфузии можно уменьшать или увеличивать, но не более чем на 0.025 мкг/кг/мин каждые 5 мин, чтобы добиться необходимого баланса между уровнем анальгезии и частотой дыхания. Применять Ултиву в виде болюса для устранения боли в послеоперационном периоде у пациентов с самостоятельным дыханием не рекомендуется.

Рекомендации по прекращению введения. Благодаря быстрому окончанию эффекта ремифентанила остаточная опиоидная активность сохраняется в течение не более 5-10 мин после прекращения введения препарата. Если после оперативного вмешательства возможен болевой синдром, то до или сразу после прекращения инфузии Ултивы следует использовать другие анальгетики. В этом случае необходимо учитывать время достижения максимального анальгетического эффекта. Анальгетики выбирают с учетом типа хирургического вмешательства и особенностей послеоперационного ухода.

Сердечно-сосудистая хирургия. Рекомендации по дозированию Ултивы для взрослых. При вводном наркозе после применения снотворных средств для выключения сознания Ултиву начинают вводить со скоростью 1 мкг/кг/мин. Применение болюсного введения Ултивы на этапе индукции не рекомендуется. Интубацию трахеи не следует проводить в течение, по крайней мере, 5 мин после начала инфузии Ултивы.
Для поддержания общей анестезии после интубации трахеи скорость инфузии Ултивы подбирают индивидуально в зависимости от ответной реакции пациента. При необходимости препарат можно ввести дополнительно в виде болюса. Для пациентов с высоким риском развития осложнений (например, при сниженной сократительной функции левого желудочка) рекомендуемая максимальная доза при болюсном введении составляет 0.5 мкг/кг. Такие же дозы рекомендуются при операциях с искусственным кровообращением в период гипотермии.
При одновременном применении других препаратов введение ремифентанила в рекомендуемых выше дозах позволяет снизить дозы применяемых для общей анестезии гипнотиков. Чтобы избежать излишней глубины анестезии, изофлуран и пропофол следует вводить в дозах, указанных в таблице 2. Данных о рекомендуемых дозах других средств для анестезии при их комбинировании с ремифентанилом нет.
Поддержание анальгезии в раннем послеоперационном периоде (до экстубации): при переводе пациента в послеоперационную палату рекомендуется продолжать введение Ултивы с такой же скоростью, как при окончании операции. После перевода в послеоперационную палату инфузию продолжают со скоростью 1 мкг/кг/мин до тех пор, пока пациент не будет готов к отключению от аппарата ИВЛ.

Рекомендации по прекращению введения. Перед прекращением введения Ултивы пациенту необходимо заблаговременно ввести другие анальгезирующие и седативные препараты. Препарат(ы) и дозы выбирают с учетом характера послеоперационного ухода. Прекращать инфузию Ултивы рекомендуется в 3 или 4 этапа с интервалами в 10 мин путем снижения скорости введения препарата на 50% на каждом этапе. При отключении аппарата ИВЛ скорость инфузии Ултивы нельзя увеличивать, но можно снижать; при необходимости назначают другие анальгетики. Гемодинамические изменения, такие как повышение АД и тахикардия, корректируют с помощью соответствующих препаратов.
У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) наблюдалась более высокая чувствительность к фармакологическим эффектам ремифентанила. При проведении общей анестезии начальную дозу ремифентанила у пожилых пациентов следует уменьшить в 2 раза по сравнению с обычной дозой, рекомендуемой для взрослых; затем дозу подбирают в зависимости от индивидуальной ответной реакции пациента. Коррекция дозы у этой категории пациентов необходима на всех этапах общей анестезии, включая индукцию анестезии, поддержание анестезии и анальгезию в раннем послеоперационном периоде. При применении в сердечно-сосудистой хирургии этой категории пациентов снижения начальной дозы не требуется.

Правила приготовления и введения инфузионного раствора. Лиофилизированный порошок во флаконах 1 мг, 2 мг или 5 мг растворяют соответственно в 1 мл, 2 мл или 5 мл стерильной воды для инъекций или 5% растворе декстрозы для инъекций. Полученный раствор содержит 1 мг ремифентанила в 1 мл. После приготовления раствора Ултивы и дальнейшего его разведения одной из рекомендуемых ниже инфузионных сред в пределах концентраций от 20 до 250 мкг/мл препарат сохраняет стабильность в течение 24 ч при комнатной температуре (25 °C). Ултива не содержит консервантов, поэтому следует соблюдать осторожность для обеспечения стерильности раствора ремифентанила. Препарат рекомендуется использовать как можно быстрее после разведения, а оставшийся раствор уничтожить. Рекомендуемое разведение для взрослых составляет 50 мкг/мл. Оптимальными растворами для разведения являются: стерильная вода для инъекций, 5% раствор декстрозы для инъекций, 5% раствор декстрозы и 0.9% раствор натрия хлорида для инъекций, 0.9% раствор натрия хлорида для инъекций, 0.45% раствор натрия хлорида для инъекций. Ултиву не следует смешивать в одной инфузионной системе с растворами Рингер-лактата или Рингер-лактата с добавлением 5% декстрозы. Однако Ултива совместима с данными растворами при введении через один катетер во время их инфузии. Также Ултиву нельзя смешивать с пропофолом в одной емкости, но допустимо вводить в систему на фоне его инфузии. Ултиву не рекомендуется вводить через один катетер с кровью/сывороткой/плазмой. Перед введением Ултиву не следует смешивать с другими лекарственными средствами. Непрерывную инфузию Ултивы следует проводить только с помощью специально откалиброванного инфузионного устройства для обеспечения быстрого введения (перфузор, инфузомат) и внутривенной канюли. Это устройство должно быть максимально приближено к павильону венозной канюли в целях сокращения "мертвого" пространства, для чего лучше применять короткие инфузионные катетеры. Следует соблюдать особую осторожность во избежание пережатия инфузионного катетера или любого разъединения в системе. Также необходимо хорошо промывать инфузионные катетеры после введения Ултивы, чтобы удалить остатки препарата.

Побочное действие. Со стороны пищеварительной системы: >=10% - тошнота, рвота; >=0.1%<1% - запор.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: >=10% - артериальная гипотензия; >=1%<10% - брадикардия, послеоперационное повышение АД.
Со стороны костно-мышечной системы: >=10% - ригидность скелетных мышц
Со стороны дыхательной системы: >=1%<10% - острое угнетение функции дыхания, апноэ.
Со стороны ЦНС: <0.1% - седативный эффект (в период выхода из общей анестезии).
Прочие: >=1%<10% - послеоперационный озноб. >=0.1%<1% - гипоксия, послеоперационные боли; при сочетании ремифентанила с одним или несколькими средствами для общей анестезии редко отмечались аллергические реакции и анафилактические реакции. Побочные эффекты проходили в течение нескольких минут после прекращения введения или после снижения скорости введения ремифентанила.

Противопоказания. Эпидуральная и спинальная блокада (анестезия), т.к. в состав препарата входит глицин; повышенная чувствительность к компонентам препарата или другим аналогам фентанила.

Беременность и лактация. Адекватных и хорошо контролируемых клинических исследований безопасности применения препарата при беременности не проводилось. Ултиву можно назначать при беременности только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Безопасность ремифентанила во время родовых схваток и родов не установлена. Имеющиеся данные недостаточны для того, чтобы рекомендовать применение ремифентанила во время родов или при кесаревом сечении. Ремифентанил проникает через плацентарный барьер, а аналоги фентанила могут вызвать угнетение дыхательной функции у ребенка. Неизвестно, выделяется ли ремифентанил с грудным молоком. В период лактации препарат следует применять с осторожностью. Следует иметь в виду, что аналоги фентанила выделяются с грудным молоком.
В экспериментальных исследованиях после введения препарата производные ремифентанила определялись в грудном молоке крыс.

Особые указания. Препарат можно применять только в отделениях, полностью оснащенных оборудованием для мониторирования и поддержания функций дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Ултиву может вводить только медицинский персонал, специально обученный применению средств для общей анестезии, а также диагностике и терапии возможных побочных эффектов сильнодействующих опиоидов, включая реанимационные мероприятия (в т.ч. методы обеспечения проходимости дыхательных путей и ИВЛ). Частота развития ригидности мышц зависит от дозы и скорости введения Ултивы (как и других опиоидных анальгетиков). Поэтому в виде болюса препарат следует вводить в течение не менее 30 сек. Лечение ригидности мышц следует проводить с учетом клинического состояния пациента. При выраженной ригидности мышц, наблюдающейся во время вводного наркоза, следует применять миорелаксанты периферического действия и/или дополнительно - снотворные средства. Мышечную ригидность, возникшую при применении ремифентанила в качестве анальгетика, можно купировать прекращением или снижением скорости введения ремифентанила. Ригидность обычно исчезает в течение нескольких минут после прекращения инфузии ремифентанила. Как альтернативный вариант, можно ввести антагонист опиоидных рецепторов, однако это может привести к исчезновению или уменьшению обезболивающего эффекта ремифентанила. При применении Ултивы (как и других опиоидных анальгетиков) глубокая анальгезия сопровождается выраженным угнетением дыхания. Поэтому ремифентанил можно вводить только при наличии возможности мониторирования функции дыхания и проведения соответствующих мероприятий при ее угнетении. При появлении признаков угнетения функции дыхания необходимо принять адекватные меры, включая снижение скорости инфузии препарата на 50% или временное прекращение его введения. В отличие от других аналогов фентанила, ремифентанил не вызывал рецидивов угнетения дыхания даже при длительном применении. Восстановление состояния пациента в послеоперационном периоде зависит от многих факторов, поэтому перед переводом пациента из операционного блока необходимо убедиться в полном восстановлении сознания и самостоятельного дыхания. Коррекцию артериальной гипотензии и брадикардии можно проводить путем снижения скорости инфузии Ултивы или дозы других средств для анестезии, либо в/в введением сосудосуживающих и антихолинергических средств. Ослабленные или пожилые пациенты, а также пациенты с гиповолемией могут оказаться более чувствительными к сердечно-сосудистым эффектам ремифентанила. У пациентов с ожирением дозу Ултивы рекомендуется уменьшать и рассчитывать на основании идеальной массы тела, т.к. клиренс и V_d ремифентанила в большей степени коррелирует с идеальной, а не реальной массой тела. При нарушениях функции почек коррекции дозы не требуется, т.к. фармакокинетические параметры у этой группы пациентов не изменяются. При нарушениях функции печени коррекции дозы по сравнению с таковой у здоровых взрослых людей не требуется, т.к. фармакокинетические параметры у этой группы пациентов не изменяются. Однако пациенты с выраженным нарушением функции печени могут быть более чувствительны к угнетающему действию ремифентанила на дыхание. Таким пациентам требуется тщательное наблюдение и индивидуальный подбор дозы ремифентанила. У пациентов III/IV классов ASA (высокого риска по физическому статусу) при общей анестезии влияние сильнодействующих опиоидов на гемодинамику может быть более выраженным, поэтому таким пациентам Ултиву следует вводить с осторожностью. Рекомендуется снижать начальную дозу препарата, а затем подбирать дозу в зависимости от индивидуальной ответной реакции пациента. У таких пациентов при применении в сердечно-сосудистой хирургии нет необходимости в снижении начальной дозы Ултивы. Ограниченный опыт применения Ултивы в нейрохирургии показал, что специальных рекомендаций по режиму дозирования препарата не требуется. Опыт длительного применения (более 24 ч) Ултивы в ОИТ отсутствует. После прекращения введения Ултивы в «мертвом» пространстве инфузионной системы или канюли остается количество препарата, достаточное для того, чтобы вызвать угнетение функции дыхания, апноэ и/или ригидность мышц, если в эту систему вводят другие растворы. Во избежание этого для введения Ултивы следует использовать системы или канюли, которые можно тщательно промыть от остатков препарата или отсоединить друг от друга после окончания инфузии. Как и другие опиоидные анальгетики, ремифентанил может вызывать лекарственную зависимость. При введении ремифентанила следует снижать дозы средств для ингаляционного и в/в наркоза, а также бензодиазепинов, применяющихся при общей анестезии.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. В случае ранней выписки из стационара после проведения общей анестезии пациентам не следует управлять автомобилем и выполнять работу, требующую высокой концентрации внимания и быстрых психомоторных реакций.

Передозировка. Симптомы: чрезмерное проявление типичных фармакологических эффектов препарата. Благодаря очень короткой продолжительности действия ремифентанила, побочные эффекты, связанные с передозировкой, могут проявляться только сразу после введения.
Лечение: в случае установленной передозировки или предполагаемой передозировки следует прекратить введение Ултивы. Реакция на прекращение введения Ултивы быстрая, и возврат к исходному состоянию происходит в течение 10 мин. Необходимо поддерживать проходимость дыхательных путей, начать вспомогательную или искусственную вентиляцию легких и поддерживать адекватную функцию сердечно-сосудистой системы. Если угнетение дыхания сопровождается ригидностью мышц, может потребоваться введение препарата, блокирующего нервно-мышечную передачу, чтобы облегчить вентиляцию легких. Можно также применять инфузионные растворы и сосудосуживающие средства для устранения артериальной гипотензии. В качестве специфического антидота при выраженном угнетении дыхательной функции и ригидности мышц можно ввести в/в антагонист опиоидных рецепторов, например, налоксон. Длительность угнетения дыхательной функции после передозировки Ултивы обычно не превышает продолжительности действия опиоидного антагониста.

Лекарственное взаимодействие. Ремифентанил не подвергается биотрансформации при участии холинэстеразы плазмы крови и поэтому не взаимодействует с препаратами, которые метаболизируются этим ферментом. При одновременном применении ремифентанила с препаратами, оказывающими угнетающее действие на ЦНС (в т.ч. средств для ингаляционного и в/в наркоза, а также бензодиазепинов, используемых при общей анестезии), без уменьшения дозы последних, возможно увеличение частоты побочных эффектов этих препаратов. При одновременном применении ремифентанила с препаратами, снижающими сократимость миокарда (в т.ч. бета-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов) возможно усиление артериальной гипотензии и брадикардии. Неспецифические эстеразы, содержащиеся в препаратах крови, могут вызвать гидролиз ремифентанила с образованием неактивного метаболита.

Условия и сроки хранения. Препарат следует хранить при температуре не выше 25 °C. Срок годности препарата во флаконах по 1 мг - 1.5 года, во флаконах по 2 мг - 2 года, во флаконах по 5 мг - 3 года.
Условия отпуска из аптек. Препарат отпускается по рецепту. Препарат внесен в «Перечень наркотических средств, психотропных веществ и их предшественников, подлежащих контролю в Российской Федерации».

Форма выпуска, состав и упаковка. Лиофилизированный порошок для в/в введения. 1 фл.: ремифентанил (в форме гидрохлорида) 1 мг; 2 мг; 5 мг; глицин; соляная кислота. Не содержит консервантов. Флаконы (5). Пачки картонные.