ЗИАГЕН

ЗИАГЕН (ZIAGEN). Фирма-производитель: Glaxo Wellcome Operations. Международное название: Abacavir. Коды АТХ: J05AF06.

Фармакологическое действие. Ингибитор обратной транскриптазы из группы нуклеозидных аналогов. Обладает избирательным противовирусным действием по отношению к вирусу иммунодефицита человека типов 1 и 2 (ВИЧ-1 и ВИЧ-2), включая штаммы ВИЧ-1, резистентные к зидовудину (принятое в РФ написание непатентованного международного наименования; непатентованное международное наименование, рекомендованное ВОЗ - цидовудин), ламивудину, зальцитабину, диданозину или невирапину.
Исследования in vitro показали, что механизм действия абакавира заключается в ингибировании обратной транскриптазы ВИЧ, что приводит к обрыву цепи РНК и прекращению репликации вируса. In vitro выявлен синергизм действия при комбинации абакавира с невирапином и зидовудином. Абакавир обладает аддитивным действием в комбинации с диданозином, залцитабином, ламивудином и ставудином. In vitro были выделены штаммы ВИЧ-1, резистентные к абакавиру. Развитие резистентности связано с генотипическими изменениями в определенной кодонной области обратной транскриптазы (кодоны M184V, K65R, L74V и Y115F). Резистентность ВИЧ к абакавиру in vitro и in vivo развивается относительно медленно; необходимы множественные мутации для увеличения концентрации IC₅₀ в 8 раз по сравнению с «диким» штаммом вируса, что может быть клинически значимым. У штаммов, резистентных к абакавиру, возможно снижение чувствительности к ламивудину, зальцитабину и/или диданозину, однако чувствительность к зидовудину и ставудину сохраняется. Маловероятно развитие перекрестной резистентности между абакавиром и ингибиторами протеазы или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.
Неэффективность начальной терапии абакавиром, ламивудином и зидовудином обусловлена главным образом мутацией исключительно M184V, поэтому данная комбинация предпочтительнее как вторая линия выбора. В клинических исследованиях продемонстрировано, что лечение Зиагеном в комбинации с зидовудином и ламивудином сопровождалось выраженным и устойчивым снижением концентрации вируса и соответствующим увеличением числа клеток CD4+ у взрослых и детей.
У пациентов, которые ранее не получали антиретровирусных препаратов, Зиаген в комбинации с другими препаратами позволяет проводить высокоэффективную начальную терапию. По имеющимся немногочисленным данным у пациентов, которые ранее получали антиретровирусную терапию, добавление Зиагена к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы приводит к дополнительному снижению концентрации вируса и повышает число клеток CD4+. В таких случаях эффективность Зиагена зависит от характера и длительности предшествующей терапии, которая может привести к образованию штаммов ВИЧ, обладающих перекрестной резистентностью к абакавиру. Абакавир проникает через гемато-энцефалический барьер и снижает уровень РНК ВИЧ-1 в спинномозговой жидкости. В комбинации с другими антиретровирусными препаратами Зиаген может иметь определенное значение в предотвращении неврологических осложнений, связанных с ВИЧ-инфекцией, а также может замедлять развитие резистентности.

Фармакокинетика. Всасывание. После приема препарата внутрь абакавир быстро и хорошо абсорбируется из ЖКТ. У взрослых абсолютная биодоступность абакавира после приема внутрь составляет 83%. С_max отмечается в среднем через 1.5 ч после приема таблеток и через 1 ч после приема внутрь раствора. Нет различий величины AUC для таблеток и раствора для приема внутрь. При назначении таблеток по 300 мг 2 раза/сут С_ss^max составляет около 3 мкг/мл, а AUC_0-12 равна приблизительно 6 мкг.ч/мл. При назначении раствора для приема внутрь С_ss^max несколько выше, чем при назначении таблеток. Пища замедляет всасывание абакавира и снижает С_max, но не влияет на AUC, поэтому Зиаген можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение. После в/в введения V_d составляет около 0.8 л/кг; это свидетельствует о том, что абакавир легко проникает в ткани организма. Исследования у ВИЧ-инфицированных пациентов продемонстрировали, что абакавир хорошо проникает в спинномозговую жидкость: соотношение AUC в спинномозговой жидкости и плазме составляет 30-44%. После многократного приема препарата внутрь в дозе 300 мг 2 раза/сут значительной аккумуляции препарата не отмечается. Связывание с белками плазмы незначительное.
Метаболизм и выведение. Биотрансформация абакавира происходит преимущественно в печени. Метаболизм абакавира в организме человека связан преимущественно с действием алкогольдегидрогеназы и образованием глюкуронидных конъюгатов (5'-карбоновая кислота и 5'-глюкуронид). Около 2% от принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде, T_1/2 составляет приблизительно 1.5 ч. Около 83% от принятой дозы выводится с мочой в виде метаболитов и неизмененного препарата, остальная часть выводится с фекалиями.
Фармакокинетика в особых клинических случаях. Фармакокинетические показатели абакавира не отличаются у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и у пациентов с нормальной функцией почек. У детей абакавир быстро и хорошо всасывается после приема в виде раствора для приема внутрь. В целом фармакокинетические параметры абакавира у детей сходны с таковыми у взрослых, однако показатели плазменных концентраций у детей несколько более вариабельны. При назначении абакавира детям в возрасте от 3 мес до 12 лет в рекомендуемых дозах (8 мг/кг массы тела 2 раза/сут) средние концентрации препарата в плазме несколько выше, чем у взрослых, что обеспечивает в большинстве случаев достижение терапевтических концентраций, соответствующих таковым у взрослых при приеме 300 мг абакавира 2 раза/сут.

Показания. Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей (в составе комбинированной антиретровирусной терапии).

Режим дозирования. Зиаген можно принимать независимо от приема пищи. Назначать Зиаген должны специалисты, имеющие опыт лечения ВИЧ-инфекции. Взрослым и подросткам старше 12 лет препарат назначают по 300 мг 2 раза/сут. Детям в возрасте от 3 мес до 12 лет дозу рассчитывают исходя из 8 мг/кг массы тела, но не более 600 мг/сут. Кратность приема 2 раза/сут. В настоящее время нет данных по применению Зиагена у детей в возрасте до 3 мес. В настоящее время нет необходимых клинических данных по применению препарата у пациентов с нарушением функции печени. В связи с тем, что абакавир метаболизируется преимущественно в печени, в настоящее время проводится исследование, изучающее влияние нарушений функции печени различной степени тяжести на фармакокинетику абакавира с целью разработать рекомендации по режиму дозирования у этой категории пациентов.
Пациентам с нарушением функции почек специального подбора дозы не требуется. При назначении препарата лицам пожилого возраста следует учитывать более высокую частоту случаев снижения функции печени, почек и сердца, наличие сопутствующих заболеваний и прием других лекарственных препаратов.

Побочное действие. Гиперчувствительность. В клинических исследованиях реакции гиперчувствительности развивались приблизительно у 4% пациентов, принимавших абакавир, и в редких случаях приводили к летальному исходу. Реакции гиперчувствительности проявлялись симптомами, которые свидетельствовали о полиорганных/системных поражениях. В большинстве случаев одним из проявлений синдрома гиперчувствительности являлась лихорадка и/или сыпь (обычно макулопапулезная или уртикарная), однако реакции гиперчувствительности могут сопровождаться этими симптомами. Симптомы обычно развиваются в течение первых 6 недель лечения препаратом (в среднем через 11 дней после начала лечения).
Дерматологические реакции: >=10% - сыпь (макулопапулезная или уртикарная).
Со стороны пищеварительной системы: >=10% - тошнота, рвота, диарея, боли в животе, повышение показателей функциональных печеночных проб; редко - изъязвления слизистой оболочки полости рта, нарушение функции печени.
Со стороны дыхательной системы: редко - одышка, боли в горле.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: >=10% - головная боль; редко - парестезии.
Со стороны системы кроветворения: редко - лимфопения.
Со стороны костно-мышечной системы: >=10% миалгии; редко - миолиз, артралгии, повышение уровня КФК.
Со стороны мочевыделительной системы: повышение уровня креатинина, нарушение функции почек. У некоторых пациентов реакции гиперчувствительности первоначально расценивались как заболевания органов дыхания (пневмония, бронхит, фарингит), гриппоподобные заболевания, гастроэнтерит или реакция на другие лекарственные препараты. Несвоевременная диагностика синдрома гиперчувствительности приводила к продолжению или возобновлению лечения абакавиром, что вызывало развитие еще более тяжелых реакций гиперчувствительности или летальный исход. Поэтому при появлении симптомов этих заболеваний следует учитывать возможность развития реакций гиперчувствительности. Если вероятность реакции гиперчувствительности не исключена, терапия Зиагеном не должна возобновляться. Симптомы гиперчувствительности усиливаются при продолжении терапии абакавиром и обычно исчезают после отмены препарата. Факторы риска, предрасполагающие к развитию реакций гиперчувствительности или определяющие их тяжесть, не установлены. Возобновление терапии абакавиром после развития реакций гиперчувствительности приводит к быстрому (в течение нескольких часов) возвращению симптомов. Рецидив реакций гиперчувствительности может протекать более тяжело, чем первоначальный эпизод, и может сопровождаться угрожающей жизни артериальной гипотонией и летальным исходом. В случае развития реакций гиперчувствительности Зиаген следует отменить и его никогда нельзя назначать в последующем.
Другие побочные эффекты. В отношении многих других побочных эффектов не ясно, вызваны ли они абакавиром, другими лекарственными препаратами или являются осложнениями самой ВИЧ-инфекции.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита. Имеются сообщения о развитии панкреатита, однако связь с приемом абакавира не установлена.
Прочие: лихорадка, головная боль, сонливость, быстрая утомляемость, сыпь (не сопровождающаяся системными проявлениями). В клинических исследованиях изменения лабораторных показателей наблюдались редко; не отмечалось существенных различий в частоте изменения лабораторных показателей между пациентами основной и контрольной групп.

Противопоказания. Повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Беременность и лактация. В настоящее время не установлена степень безопасности применения абакавира при беременности. В экспериментальных исследованиях на лабораторных животных показано, что абакавир и/или его метаболиты могут проникать через плацентарный барьер. Абакавир оказывал токсическое действие на развитие эмбриона и плода только у крыс в дозах, токсичных для беременных самок (500 мг/кг массы тела и более). Эти дозы в 32-35 раз превышают терапевтические дозы для человека. К числу выявленных нарушений относились отеки и аномалии развития плода, резорбция, снижение массы тела плода и увеличение числа мертворожденных плодов.
Доза, не оказывающая неблагоприятного влияния на пре- и постнатальное развитие, составляла 160 мг/кг массы тела в сут. Эта доза приблизительно в 10 раз превышает дозу для человека. Указанные изменения не были обнаружены у кроликов. Исследование у крыс показало, что абакавир в дозах до 500 мг/кг не влиял на фертильность самцов и самок.
Результаты исследований у животных не всегда прогностичны для человека, поэтому абакавир следует назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.
Абакавир и его метаболиты проникают в молоко лактирующих крыс. Можно предположить, что они также проникают в грудное молоко кормящих женщин, но подтверждений этому в настоящее время нет. Данных по безопасности применения абакавира у детей младше 3 месяцев нет. Специалисты рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам воздерживаться от грудного вскармливания во избежание заражения ребенка ВИЧ. Поэтому женщинам, принимающим абакавир, кормить ребенка грудью не рекомендуется.

Особые указания. Реакции повышенной чувствительности развивались приблизительно у 4% пациентов, принимавших абакавир, и в редких случаях приводили к летальному исходу. Эти реакции проявляются симптомами, которые свидетельствуют о полиорганных поражениях. В большинстве случаев одним из проявлений синдрома гиперчувствительности является лихорадка или сыпь. К другим симптомам могут относиться общее недомогание, быстрая утомляемость, нарушения со стороны ЖКТ (тошнота, диарея, боли в животе), нарушения со стороны дыхательной системы (одышка, кашель, боли в горле). Реакции гиперчувствительности могут развиться на любом этапе лечения Зиагеном, но обычно проявляются в течение первых 6 недель от начала приема препарата. При продолжении лечения симптомы усиливаются, что может угрожать жизни пациента. При отмене Зиагена симптомы гиперчувствительности, как правило, проходили. При появлении симптомов гиперчувствительности пациент должен немедленно обратиться к врачу. При подтверждении диагноза реакции гиперчувствительности Зиаген следует немедленно отменить.
В случае развития реакций гиперчувствительности на абакавир Зиаген или другой препарат, содержащий абакавир, никогда нельзя назначать в последующем, т.к. наиболее тяжелые симптомы, в т.ч. угрожающая жизни артериальная гипотензия, возобновляются в течение нескольких минут и могут привести к летальноу исходу.
Для своевременной диагностики реакции гиперчувствительности и сведения к минимуму риска развития угрожающей жизни артеиальной гипотензии необходимо отменить приема Зиагена при подозрении на реакции гиперчувствительности, даже в тех случаях, когда не исключена возможность другого диагноза (например заболеваний органов дыхания, гриппоподобных заболеваний, гастроэнтерита или реакций на другие лекарственные препараты). Терапия Зиагеном не должна возобновляться, даже если симптомы вновь появляются при приеме других лекарственных препаратов.
Если терапия Зиагеном была приостановлена и принимается решение о ее продолжении, необходимо тщательно проанализировать причины отмены препарата, чтобы исключить возможность проявления симптомов гиперчувствительности. Если не исключены симптомы гиперчувствительности, терапия Зиагеном не должна возобновляться. Имеются отдельные сообщения о развитии реакций гиперчувствительности после возобновления приема Зиагена, когда временной отмене препарата предшествовал только один основной симптом (например, сыпь, лихорадка или нарушения со стороны ЖКТ).
В тех случаях, когда у пациентов, временно прекративших прием Зиагена, диагноз гиперчувствительности не подтвержден (присутствует один симптом) рекомендуется: рассмотреть вероятность того, что отмене препарата предшествовала реакция гиперчувствительности; оценить соотношение риска и возможного терапевтического эффекта возобновления терапии Зиагеном; если принято решение возобновить терапию Зиагеном, следует проводить ее в соответствующем медицинском учреждении. Очень редко сообщалось о реакциях гиперчувствительности, развивавшихся после возобновления терапии Зиагеном у пациентов без явных предшествующих симптомов гиперчувствительности. В ряде случаев документальные данные явно были недостаточными. Клиническое значение этих сообщений не установлено.
Если принято решение о возобновлении терапии Зиагеном, пациент должен иметь возможность получить срочную медицинскую помощь. Пациент должен быть проинформирован о возможных реакциях гиперчувствительности на абакавир, которые могут проявляться симптомами, угрожающими жизни или приводящими к летальному исходу, и пациент должен знать о необходимости немедленного обращения к врачу при появлении лихорадки, тошноты, рвоты, диареи или болей в животе, нарушений со стороны дыхательной системы (одышка, кашель, боли в горле).
Специальная карточка для пациентов с информацией о реакциях повышенной чувствительности вкладывается в упаковку Зиагена и пациентам следует напомнить о необходимости всегда иметь ее при себе. У ВИЧ-инфицированных пациентов (преимущественно женщин), принимавших антиретровирусные препараты из группы аналогов нуклеозидов в качестве монотерапии или в составе комплексной терапии, включающей абакавир, описаны редкие случаи молочнокислого ацидоза и выраженной гепатомегалии с жировой дистрофией печени (в т.ч. с летальным исходом.)
Следует соблюдать осторожность при лечении Зиагеном, особенно при наличии у пациентов факторов риска возникновения заболеваний печени. В случае появления клинических или лабораторных признаков молочнокислого ацидоза или нарушения функции печени прием Зиагена следует прекратить.
Несмотря на прием Зиагена или других антиретровирусных препаратов, у пациентов могут развиваться инфекции, вызываемые условно-патогенными микроорганизмами, и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны находиться под постоянным наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ-инфекции. Пациентов следует проинформировать о том, что лечение антиретровирусными препаратами (в т.ч. абакавиром) не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или переливании крови, поэтому пациенты должны соблюдать соответствующие меры предосторожности.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Нет данных, подтверждающих влияние абакавира на способность заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания.

Передозировка. В клинических исследованиях пациенты получали однократные дозы абакавира до 1200 мг и суточные дозы до 1800 мг. Сообщений о неожиданных побочных реакциях не было. Действие более высоких доз абакавира неизвестно. В случае передозировки необходимо следить за состоянием пациента с целью выявления признаков интоксикации и при необходимости проводить поддерживающую терапию. Нет данных о возможности выведения абакавира с помощью гемодиализа и перитонеального диализа.

Лекарственное взаимодействие. Результаты исследований in vitro и данные об основных путях метаболизма абакавира свидетельствуют о низкой вероятности лекарственных взаимодействий с участием абакавира. Абакавир не угнетает процессы метаболизма с участием фермента P₄₅₀ 3A4 системы цитохрома. В ходе исследований in vitro было установлено, что абакавир не взаимодействует с препаратами, которые метаболизируются ферментами CYP3A4, CYP2C9 или CYP2D6. В ходе клинических исследований не было выявлено усиления печеночного метболизма под действием препарата. Следовательно, маловероятно взаимодействие абакавира с антиретровирусными ингибиторами протеазы и другими препаратами, метаболизируемыми ферментами системы цитохрома P₄₅₀.
Клинические исследования не выявили клинически значимых взаимодействий между абакавиром, зидовудином и ламивудином. Этанол изменяет метаболизм абакавира, в результате чего AUC абакавира увеличивается приблизительно на 41%. Учитывая профиль безопасности абакавира, эти изменения можно считать клинически незначимыми. Абакавир не влияет на метаболизм этилового спирта. В фармакокинетическом исследовании совместное назначение абакавира в дозе 600 мг 2 раза/сут и метадона приводило к снижению C_max на 35% и увеличению времени ее достижения на 1 ч. При этом величина AUC не изменялась. Полагают, что эти данные не имеют клинического значения. В этом исследовании абакавир увеличивал средний системный клиренс метадона на 22%. Для большинства пациентов эти изменения не являются клинически значимыми, однако иногда может потребоваться дальнейшее увеличение дозы метадона. Ретиноиды, например изотретиноин, инактивируются под воздействием алкогольдегидрогеназы. Взаимодействие с абакавиром возможно, однако специальных исследований не проводилось.

Условия и сроки хранения. Препарат следует хранить при температуре не выше 30°C. Срок годности - 2 года.
Условия отпуска из аптек. Зиаген отпускается по рецепту.

Форма выпуска, состав и упаковка. Таблетки, покрытые оболочкой. 1 таблетка: абакавир (в форме сульфата) 300 мг, микрокристаллическая целлюлоза, натрия крахмала гликолат, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, опадрай желтый. 10-шт. упаковки ячейковые контурные (6). Пачки картонные.
Раствор для приема внутрь 5 мл: абакавир (в форме сульфата) 100 мг, сорбитол, натрия сахарин, натрия цитрат, кислота лимонная, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, пропиленгликоль, ароматизаторы с запахом банана и клубники, вода очищенная. 240 мл - флаконы (1) в комплекте с дозирующим шприцем и адаптером для шприца - пачки картонные.