ПУРИ-НЕТОЛ

Пури-Нетол.

ПУРИ-НЕТОЛ (PURI-NETHOL). Фирма-производитель: Glaxo Wellcome Operations. Международное название: Mercaptopurine. Коды АТХ: L01BB02.

Фармакологическое действие. Противоопухолевое средство, относится к группе антиметаболитов, является сульфгидрильным аналогом пуринового основания гипоксантина. Меркаптопурин - неактивный предшественник, который действует как антагонист пуринов, но приобретает цитотоксические свойства только после захвата клетками и внутриклеточного метаболизма до нуклеотидов тиогуанина. Метаболиты меркаптопурина ингибируют синтез пуринов de novo, а также взаимопревращение пуриновых нуклеотидов. Нуклеотиды тиогуанина включаются в синтез нуклеиновых кислот, что также обусловливает цитотоксическое действие препарата. Меркаптопурин превращается в активные нуклеотиды тиогуанина под действием фермента гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы. Меркаптопурин может также подвергаться метаболизму с помощью фермента тиопуринметилтрансферазы до S-метилированных нуклеотидов, обладающих цитотоксическими свойствами.

Фармакокинетика. Всасывание. При приеме внутрь всасывание Пури-нетола характеризуется вариабельностью, что, вероятно, объясняется метаболизмом значительной части дозы меркаптопурина при "первом прохождении" через печень. C_max меркаптопурина отмечаются в среднем через 2.2 ч (0.5-4 ч).
Распределение. Меркаптопурин в незначительной степени проникает в спинномозговую жидкость.
Метаболизм. Препарат подвергается активной биотрансформации. Основным ферментом, участвующим в метаболизме меркаптопурина является ксантиноксидаза, под действием которой меркаптопурин превращается в неактивный метаболит - 6-тиомочевую кислоту. Выведение. T_1/2 меркаптопурина составляет приблизительно 90-130 мин. Активные метаболиты имеют более длительный T_1/2, чем меркаптопурин. Меркаптопурин выводится почками в неизмененном виде (7%) в течение 12 ч и в виде неактивного метаболита.

Показания. Острый лейкоз (в составе программы индукции ремиссии острых лимфобластных и нелимфобластных лейкозов, особенно для поддерживающей терапии); хронический миелолейкоз.

Режим дозирования. Для взрослых и детей стандартная доза составляет 2.5 мг/кг/сут, или 50-75 мг/м²/сут. Дозу и продолжительность лечения определяют в зависимости от того, какие цитотоксические средства и в каких дозах назначаются одновременно с Пури-нетолом. Пури-нетол применяют в составе различных схем химиотерапии острых лейкозов; более подробную информацию можно найти в соответствующей литературе. При одновременном применении аллопуринола Пури-нетол следует назначать в дозе, составляющей 1/4 от стандартной. Необходимо соблюдать особую осторожность при разламывании таблеток Пури-нетола, во избежание попадания препарата на руки и в дыхательные пути. Неиспользованные таблетки следует уничтожать в соответствии с правилами утилизации опасных и ядовитых веществ.

Побочное действие. Со стороны системы кроветворения: угнетение костномозгового кроветворения с развитием лейко- и тромбоцитопении. Со стороны пищеварительной системы: гепатотоксическое действие; возможны - снижение аппетита, тошнота, рвота, язвенное поражение слизистой оболочки полости рта; редко - язвенное поражение кишечника Аллергические реакции: редко - лекарственная лихорадка, кожная сыпь.
Прочие: при применении меркаптопурина для лечения воспалительного заболевания кишечника описан случай панкреатита (данное показание к применению препарата не зарегистрировано).

Противопоказания. Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата. Учитывая серьезность показаний к применению Пури-нетола, абсолютных противопоказаний к его назначению нет.

Беременность и лактация. Следует по возможности избегать назначения Пури-нетола при беременности, особенно в I триместре. В каждом отдельном случае необходимо оценивать ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода. У беременных женщин, принимавших меркаптопурин, рождались здоровые дети, вместе с тем описаны случаи спонтанных абортов, преждевременных родов и различных нарушений у плода. У пациентки с лейкозом, принимавшей меркаптопурин в дозе 100 мг/сут в течение всей беременности (в сочетании с облучением селезенки), родился нормальный недоношенный ребенок. У второго ребенка той же женщины, получавшей во время беременности ту же терапию в сочетании с бусульфаном в дозе 4 мг/сут, имелись множественные тяжелые нарушения, включая помутнение роговицы, микрофтальмию, расщепление верхнего неба и гипоплазию щитовидной железы и яичников. Влияние Пури-нетола на фертильность у человека изучено недостаточно, но имеются сообщения о рождении детей у мужчин и женщин, принимавших меркаптопурин в детстве или в подростковом периоде. Преходящая выраженная олигоспермия наблюдалась у молодого мужчины, принимавшего меркаптопурин в дозе 150 мг/сут в сочетании с преднизолоном в дозе 80 мг/сут по поводу острого лейкоза. Через 2 года после прекращения химиотерапии спермограмма у пациента нормализовалась, и он стал отцом нормального ребенка. Как и при лечении любыми цитотоксическими препаратами, при приеме Пури-нетола любым из партнеров необходимо принимать меры по предупреждению беременности. Женщинам, принимающим Пури-нетол, не рекомендуется кормить ребенка грудью.
В экспериментальных исследованиях показано, что Пури-нетол оказывает токсическое действие на плод у крыс при введении в дозах, не токсичных для матери; вызывает гибель плода при введении в высоких дозах в первой половине беременности.

Особые указания. Лечение Пури-нетолом следует проводить только под контролем врача, имеющего опыт применения подобных препаратов. После прекращения лечения количество лейкоцитов и тромбоцитов продолжает снижаться, поэтому при первых признаках слишком резкого уменьшения их числа следует немедленно прекратить прием препарата. При своевременной отмене Пури-нетола миелосупрессия обратима. Во время индукции ремиссии острого миелобластного лейкоза у пациентов часто может отмечаться период относительной аплазии костного мозга, что требует проведения соответствующей поддерживающей терапии. Меркаптопурин оказывает гепатотоксическое действие у животных и человека. При гистологическом исследовании у человека выявляли некроз почечной ткани и стаз желчи. Частота развития гепатотоксического эффекта вариабельна. Он может наблюдаться при применении препарата в любой дозе, но чаще при дозе, превышающей рекомендуемую (2.5 мг/кг/сут, или 75 мг/м²/сут). Контроль показателей функции печени позволяет своевременно выявить признаки гепатотоксичности. Изменения со стороны печени обычно обратимы при своевременной отмене препарата, хотя наблюдалось тяжелое поражение печени с летальным исходом. Пациентов следует предупредить о необходимости отмены Пури-нетола при появлении желтухи. Во время индукции ремиссии, когда происходит быстрое разрушение клеток и возможно развитие гиперурикемии/гиперурикозурии и мочекислой нефропатии, необходимо контролировать уровень мочевой кислоты в крови и моче. Пациенты с врожденным дефицитом фермента тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ) могут быть в большей степени подвержены быстрому развитию миелосупрессии после назначения Пури-нетола. При одновременном назначении препаратов, ингибирующих ТПМТ (например олсалазин, месалазин, сульфасалазин) этот эффект может усиливаться. Обычно отмечается перекрестная резистентность между меркаптопурином и тиогуанином (ланвис). Может потребоваться снижение дозы меркаптопурина при его одновременном назначении с препаратами, угнетающими функцию костного мозга. Увеличение числа хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови наблюдалось у пациентов с лейкозом, у пациента с гипернефромой, принимавшего меркаптопурин в неуточненной дозе, и у пациентов с хроническими заболеваниями почек, принимавших препарат в дозе 0.4-1.0 мг/кг/сут. Было описано два случая развития острого миелолейкоза у пациентов, принимавших меркаптопурин в комбинации с другими препаратами по поводу неопухолевых заболеваний. Отмечался случай развития острого миелолейкоза у пациента с болезнью Ходжкина, принимавшего меркаптопурин в сочетании со многими другими цитотоксическими препаратами. Описан случай развития у пациентки хронического миелолейкоза через 12.5 лет после терапии меркаптопурином по поводу миастении. Специальных исследований безопасности применения Пури-нетола у лиц пожилого возраста не проводилось. У этой категории пациентов рекомендуется контролировать функцию почек, а в случае выявления признаков почечной или печеночной недостаточности следует рассмотреть вопрос о снижении дозы меркаптопурина. У пациентов с почечной или печеночной недостаточностью может потребоваться коррекция дозы меркаптопурина.
Контроль лабораторных показателей. При применении препарата для индукции ремиссии необходимо проводить ежедневный анализ крови, регулярный контроль уровня мочевой кислоты в крови и моче. В период лечения следует еженедельно контролировать показатели функции печени. Более частое мониторирование рекомендуется у пациентов с патологией печени и пациентов, получающих другие гепатотоксические препараты.

Передозировка. Симптомы: редко - тошнота, диарея, снижение аппетита, основным токсическим эффектом является подавление костномозгового кроветворения. Изменения со стороны крови обычно более выражены при хронической передозировке препарата, чем при однократном приеме Пури-нетола. Может отмечаться нарушение функции печени и гастроэнтерит. Риск передозировки повышается при одновременном применении аллопуринола.
Лечение: активного лечения не требуется. Антидоты неизвестны, поэтому рекомендуется тщательный контроль анализов крови, а при необходимости - проведение симптоматической терапии (в т.ч. трансфузий компонентов крови).

Лекарственное взаимодействие. Аллопуринол снижает скорость метаболизма меркаптопурина. Описано угнетение антикоагулянтного эффекта варфарина при его одновременном применении с меркаптопурином.

Условия и сроки хранения. Препарат следует хранить в сухом и защищенном от света месте при температуре не выше 25°C. Срок годности - 5 лет.
Условия отпуска из аптек. Препарат отпускается по рецепту.

Форма выпуска, состав и упаковка. Таблетки. 1 таб.: меркаптопурин 50 мг, лактоза, крахмал, магния стеарат, стеариновая кислота. 25 шт. - флаконы темного стекла (1) - пачки картонные.