ЗЕФФИКС

Зеффикс.

ЗЕФФИКС (ZEFFIX). Фирма-производитель: Glaxo Wellcome Operations. Международное название: Lamivudine. Коды АТХ: J05AF05.

Фармакологическое действие. Противовирусный препарат - аналог нуклеозидов. Высокоактивен против вируса гепатита В (HBV) во всех исследованных линиях клеток и у всех экспериментально инфицированных животных. В клетках организма (как в инфицированных, так и в неинфицированных) ламивудин метаболизируется до ламивудина трифосфата, который является активной формой препарата. Ламивудина трифосфат является субстратом для ДНК-полимеразы HBV. Включение ламивудина трифосфата в цепочку вирусной ДНК и последующий обрыв цепи блокируют дальнейшее образование вирусной ДНК.
Ламивудина трифосфат не нарушает нормальный клеточный метаболизм ДНК. Он также является слабым ингибитором альфа- и бета-ДНК-полимераз млекопитающих. Ламивудина трифосфат не оказывает существенного влияния на содержание ДНК в клетках млекопитающих.
В исследованиях по определению возможного влияния на структуру митохондрий, а также на содержание и функцию ДНК, у препарата не было выявлено существенных токсических эффектов. Ламивудина трифосфат обладает очень слабой способностью снижать содержание митохондриальной ДНК, не включается, как правило, в цепочку митохондриальной ДНК и не ингибирует [g]-полимеразу митохондриальной ДНК. В клинических исследованиях установлено, что Зеффикс обладает выраженной противовирусной активностью in vivo и быстро подавляет репликацию HBV после начала лечения.
Если во время лечения у пациентов не происходит сероконверсия HВeAg[->]анти НВе, то через 2-6 мес после прекращения терапии Зеффиксом возобновляется репликация HBV и повышается содержание вирусной ДНК и аминотрансфераз до уровней, отмечавшихся до начала лечения. Обнаружены субпопуляции HBV со сниженной чувствительностью к ламивудину in vitro (YMDD штаммы). Несмотря на появление YMDD штаммов HBV пациенты, принимавшие Зеффикс в течение одного года, имели значительно более низкое содержание ДНК HBV и активность АЛТ в плазме и лучшую гистологическую картину по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. Через 2 года лечения Зеффиксом у пациентов с YMDD штаммами HBV концентрации ДНК HBV и активность АЛТ в плазме оставались на более низком уровне, чем до начала лечения.
Профиль безопасности Зеффикса был сходным у пациентов, имевших и не имевших YMDD штаммы HBV. YMDD штаммы HBV, по-видимому, обладают меньшей способностью к репликации in vitro и in vivo и поэтому могут быть менее вируленты, чем дикий штамм HBV.

Фармакокинетика. Всасывание. После приема внутрь ламивудин хорошо и быстро абсорбируется из ЖКТ. Абсолютная биодоступность у взрослых после приема внутрь обычно составляет 80-85%. C_max в сыворотке крови достигается приблизительно через 1 ч. При назначении препарата по 100 мг/сут C_max составляет 1.1-1.5 мкг/мл. Прием Зеффикса вместе с пищей приводит к увеличению времени достижения C_max и снижению ее величины (до 47 %). Однако прием пищи не влиял на общую степень абсорбции ламивудина (рассчитанную на основании AUC), поэтому Зеффикс можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение. При в/в введении ламивудина объем распределения составлял в среднем 1.3 л/кг. В терапевтическом диапазоне доз ламивудин имеет линейную фармакокинетику и в незначительной степени связывается с белками плазмы крови. Согласно ограниченным данным, ламивудин проникает в ЦНС и в спинномозговую жидкость. Через 2-4 ч после приема внутрь соотношение концентраций ламивудина в ликворе и сыворотке составляло приблизительно 0.12.
Метаболизм. Как в инфицированных, так и в неинфицированных клетках ламивудин биотрансформируется до ламивудина трифосфата, который является активной формой препарата. В незначительной степени (5-10%) метаболизируется в печени. In vitro период полураспада ламивудина трифосфата в гепатоцитах составляет 17-19 ч.
Выведение. Системный клиренс ламивудина составляет в среднем около 0.3 л/ч/кг. T_1/2 - приблизительно 5-7 ч. Большая часть ламивудина выводится в неизмененном виде почками (до 70%) посредством клубочковой фильтрации и активной секреции (система транспорта органических катионов).
Фармакокинетика в особых клинических случаях. При выраженных нарушениях функции почек выведение ламивудина замедляется. Пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин дозу Зеффикса необходимо снижать. Исследование у пациентов с печеночной недостаточностью (не инфицированных ВИЧ и HBV), продемонстрировало хорошую переносимость Зеффикса такими пациентами и не выявило изменений лабораторных показателей и профиля побочных эффектов. Нарушения функции печени не влияли на фармакокинетику ламивудина. Немногочисленные данные по исследованию у пациентов, перенесших трансплантацию печени, свидетельствуют, что нарушение функции печени не оказывает значительного влияния на фармакокинетику ламивудина, если только не сочетается с почечной недостаточностью. У пожилых пациентов возрастное снижение функции почек не оказывает существенного влияния на фармакокинетику ламивудина, если только клиренс креатинина не снижается менее 50 мл/мин. У женщин на поздних сроках беременности фармакокинетика ламивудина после приема внутрь была сходна с таковой у небеременных женщин.

Показания. Хронический вирусный гепатит В (ХВГ В) на фоне репликации HBV у пациентов в возрасте 16 лет и старше.

Режим дозирования. Зеффикс назначают по 100 мг 1 раз/сут. Прекращение терапии Зеффиксом возможно у пациентов с нормальными показателями иммунитета после достижения сероконверсии HВeAg[->]анти НВе и/или HВsAg[->]анти HBs. В настоящее время имеются ограниченные данные о поддержании сероконверсии в течение длительного времени после прекращения терапии Зеффиксом.
У пациентов с нарушениями функции почек умеренной и тяжелой степени тяжести концентрации ламивудина в сыворотке возрастают из-за снижения его почечного клиренса. Поэтому пациентам с КК менее 50 мл/мин дозу препарата рекомендуется снижать. Если требуется назначение дозы менее 100 мг, показано применение Зеффикса в виде раствора для приема внутрь. Препарат назначают 1 раз/сут. Дозу устанавливают в зависимости от значений КК.
Пациентам, находящимся на гемодиализе (сеансы диализа 2-3 раза в неделю по [<=]4 ч), дозу Зеффикса устанавливают в соответствии со значениями КК и в дальнейшем на протяжении всего периода гемодиализа дополнительно не корректируют. Пациентам с нарушениями функции печени (в т.ч. с терминальной стадией печеночной недостаточности), не требуется коррекции дозы Зеффикса, если только она не сопровождается почечной недостаточностью.
При лечении пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и HBV, которые получают или будут получать лечение препаратами эпивир ТриТиСи (ламивудин) или комбивир (ламивудин/зидовудин — принятое в РФ написание непатентованного международного наименования; непатентованное международное наименование, рекомендованное ВОЗ — цидовудин), необходимо поддерживать дозу ламивудина, назначенную для лечения ВИЧ-инфекции (обычно по 150 мг 2 раза/сут). Зеффикс принимают независимо от приема пищи.

Побочное действие. Со стороны пищеварительной системы: дискомфорт и боли в животе, тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита, нарушение функциональных показателей печени. Частота изменений лабораторных показателей у пациентов с ХВГ В была сходной при применении Зеффикса и плацебо; исключение составило более частое повышение уровня АЛТ после завершения терапии Зеффиксом. Однако в контролируемых испытаниях (в группах пациентов, принимавших Зеффикс и плацебо) после завершения терапии не было выявлено существенного различия в частоте повышения уровней АЛТ, сочетающегося с повышением уровня билирубина и/или с признаками печеночной недостаточности. Неизвестно, связаны ли эти случаи обострения ХВГ В с лечением Зеффиксом или с особенностями течения самого ХВГ В. У пациентов с ВИЧ-инфекцией, получавших комбинированную терапию аналогами нуклеозидов, отмечались случаи молочнокислого ацидоза, который обычно сопровождался выраженной гепатомегалией и жировой дистрофией печени. Имеются отдельные сообщения о таких же побочных эффектах у пациентов с ХВГ В и печеночной недостаточностью; однако нет данных, подтверждающих связь этих осложнений с Зеффиксом.
Со стороны ЦНС: общее недомогание, быстрая утомляемость, головная боль.
Со стороны дыхательной системы: инфекции дыхательных путей. У пациентов с ВИЧ-инфекцией наблюдались случаи развития панкреатита и периферической невропатии (или парестезии), однако связь этих осложнений с терапией ламивудином (эпивир ТриТиСи) не доказана. Не было выявлено значительного различия в частоте этих осложнений в группах пациентов с ХВГ В, принимавших Зеффикс и плацебо. Клинические исследования показали, что пациенты с ХВГ В хорошо переносят Зеффикс. Частота побочных эффектов при применении Зеффикса была сходной с таковой при приеме плацебо.

Противопоказания. Повышенная чувствительность к ламивудину и другим компонентам препарата.

Беременность и лактация. Применение Зеффикса при беременности возможно только в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода. Существуют ограниченные данные по безопасности применения Зеффикса при беременности. Исследования показали, что ламивудин проникает через плаценту. Концентрации ламивудина в плазме крови новорожденных в момент рождения были такими же, как в плазме крови матери и пуповинной крови. Если беременность наступила во время лечения Зеффиксом, то следует иметь в виду, что после отмены препарата может развиться обострение ХВГ В. В экспериментальных исследованиях на кроликах установлен возможный риск самопроизвольного аборта на ранних сроках беременности. В настоящее время нет информации о влиянии приема ламивудина на трансплацентарную передачу HBV. Рекомендуется проводить стандартную процедуру иммунизации новорожденных против гепатита В. При приеме внутрь препарата в период лактации концентрации ламивудина в грудном молоке были сходны с концентрациями его в плазме (1-8 мкг/мл). Результаты экспериментальных исследований позволяют предположить, что содержащийся в грудном молоке ламивудин не оказывает токсического действия на детей, находящихся на грудном вскармливании.

Особые указания. Во время лечения Зеффиксом состояние пациентов должен регулярно контролировать врач, имеющий опыт лечения ХВГ В. Пациентам с печеночной недостаточностью, вызванной ХВГ В, Зеффикс назначали до, во время и после трансплантации печени для подавления репликации HBV. Во время лечения Зеффиксом необходимо контролировать соблюдение пациентами назначенного порядка приема препарата. После прекращения лечения Зеффиксом у некоторых пациентов с ХВГ В выявляются лабораторные или клинические признаки обострения заболевания, что может иметь особенно серьезные последствия для пациентов с печеночной недостаточностью. В настоящее время нет достаточно убедительных данных об эффективности повторного лечения препаратом Зеффикс тех пациентов, у которых после прекращения курса терапии возникло обострение ХВГ В. В настоящее время нет клинических данных по эффективности и безопасности применения Зеффикса у пациентов с коинфекцией/суперинфекцией D-вирусом. Пациентов необходимо предупредить, что лечение Зеффиксом не снижает риск передачи HBV другим людям и поэтому необходимо соблюдать соответствующие меры предосторожности. При назначении препарата пациентам с сахарным диабетом следует учитывать, что каждая доза (20 мл/100 мг) раствора для приема внутрь содержит 4 г сахарозы.
Контроль лабораторных показателей. После прекращения лечения Зеффиксом рекомендуется наблюдать за общим состоянием пациента, а также контролировать показатели функциональных печеночных проб (уровни АЛТ и билирубина) на протяжении не менее 4 мес для выявления признаков возможного обострения ХВГ В. В дальнейшем пациентов следует наблюдать по показаниям.
Использование в педиатрии. В настоящее время нет клинических данных по эффективности и безопасности применения Зеффикса у пациентов в возрасте до 16 лет.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Специальных исследований не проводилось. Исходя из фармакологических свойств ламивудина такое влияние маловероятно.

Передозировка. Специфических симптомов передозировки ламивудина выявлено не было.
Лечение: следует контролировать состояние пациента и при необходимости проводить поддерживающую терапию. Для выведения ламивудина возможно применение непрерывного гемодиализа, однако специальных исследований не проводилось. В экспериментальных исследованиях введение очень высоких доз ламивудина не оказывало токсического действия на органы. Существуют ограниченные данные о последствиях приема высоких доз ламивудина у людей. Летальных исходов не отмечалось, состояние всех пациентов нормализовалось.

Лекарственное взаимодействие. Вероятность фармакокинетического взаимодействия с другими препаратами невысока, поскольку ламивудин практически не биотрансформируется, в незначительной степени связывается с белками плазмы и почти полностью выводится почками в неизмененном виде. Следует учитывать возможность взаимодействия ламивудина с препаратами, основным механизмом выведения которых является активная почечная секреция с помощью системы транспорта органических катионов (триметоприм). Другие препараты (ранитидин, циметидин) лишь частично выводятся с помощью указанного механизма и не взаимодействуют с ламивудином.
Препараты, которые выводятся преимущественно посредством активного транспорта органических анионов или путем клубочковой фильтрации, по-видимому, не вступают в клинически значимые взаимодействия с ламивудином. Одновременное применение триметоприма/сульфаметоксазола (160 мг/800 мг) повышает концентрации ламивудина в плазме крови приблизительно на 40 %. Ламивудин не изменяет фармакокинетику триметоприма и сульфаметоксазола. Поэтому при одновременном приеме Зеффикса с триметопримом/сульфаметоксазолом при отсутствии почечной недостаточности нет необходимости в снижении дозы ламивудина. При одновременном применении ламивудина и зидовудина наблюдалось умеренное (на 28 %) увеличение C_max зидовудина в плазме, однако AUC существенно не изменялась. Зидовудин не изменяет фармакокинетические параметры ламивудина. Не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия Зеффикса с альфа-интерфероном при одновременном применении этих препаратов. У пациентов, одновременно получавших Зеффикс и иммунодепрессанты (например циклоспорин А), клинически значимые неблагоприятные взаимодействия не отмечались; однако специальные исследования не проводились.

Условия и сроки хранения. Таблетки следует хранить при температуре не выше 30°C. Срок годности - 3 года. Раствор для приема внутрь следует хранить при температуре не выше 25°C. Срок годности - 2 года. После вскрытия флакона раствор можно использовать в течение 1 мес.
Условия отпуска из аптек. Препарат отпускается по рецепту.

Форма выпуска, состав и упаковка. Таблетки, покрытые оболочкой. 1 таблетка: ламивудин 100 мг, микрокристаллическая целлюлоза, натрия крахмала гликолат, магния стеарат, гипромеллоза, титана диоксид, макрогол 400, полисорбат 80, железа оксиды красный и желтый. 14-шт. упаковки ячейковые контурные (2, 6). Пачки картонные.
Раствор для приема внутрь. 5 мл: ламивудин 25 мг, сахароза, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, кислота лимонная, пропиленгликоль, натрия цитрат, клубничный и банановый ароматизаторы, вода дистиллированная. 240-мл. флаконы в комплекте с дозирующим шприцем и адаптером для шприца.