ЛЕСКОЛ (Novartis Pharma)

ЛЕСКОЛ (LESCOL). Фирма-производитель: Novartis Pharma. Международное название: Fluvastatin. Коды АТХ: C10AA04.

Фармакологическое действие. Ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Флувастатин, полностью синтетический гипохолестеринемический препарат, является конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, которая ответственна за превращение ГМГ-КоА в мевалонат - предшественник стеринов, в частности, холестерина. Флувастатин осуществляет свое основное действие в печени. Он представляет собой в основном рацемат 2 эритроэнантиомеров, 1 из которых и обладает фармакологической активностью.
Подавление биосинтеза холестерина уменьшает его содержание в клетках печени, что стимулирует образование рецепторов к липопротеинам низкой плотности (ЛПНП) и, тем самым, увеличивает захват циркулирующих частиц ЛПНП гепатоцитами. Конечным результатом действия этих механизмов является снижение уровня холестерина плазмы. У больных с гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией Лескол и Лескол ЭЛ снижают уровни в плазме общего холестерина (общий Хс), холестерина липопротеинов низкой плотности (Хс-ЛПНП), аполипопротеина В (апо-В) и триглицеридов (ТГ), а также повышают уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (Хс-ЛПВП). Эффект отмечается через 2 недели, достигает максимальной выраженности в пределах 4 недель от начала лечения и сохраняется в течение всей длительной терапии.
В 3 многоцентровых, двойных "слепых", активно контролируемых исследованиях было проведено сравнительное изучение Лескола ЭЛ (80 мг) и Лескола (40 мг), которые назначали в течение 24 недель 1 раз/сут (на ночь) или 2 раза/сут, у больных с гиперхолестеринемией или смешанной дислипидемией (всего 1700 больных). Для того момента времени, когда отмечается максимальный эффект лечения (то есть через 4 недели от начала приема препарата), снижение концентрации в плазме Хс-ЛПНП в группе больных, получавших Лескол, составило в среднем 26%, а в группе больных, получавших Лескол ЭЛ, - в среднем 36%.
После 24 недель лечения в обеих группах больных отмечалось достоверное снижение уровней общего Хс, Хс-ЛПНП, апо-В и ТГ, а также повышение уровня Хс-ЛПВП. У больных с первичной смешанной дислипидемией (тип IIb по классификации Фредриксона) концентрация ТГ в плазме снизилась на 25% (исходные значения этого показателя составляли от 200 до 400 мг/дл). По данным двойного "слепого", плацебо-контролируемого исследования LCAS, в котором приняли участие 429 больных ИБС с сопутствующей гиперхолестеринемией (Хс-ЛПНП 115-190 мг/дл), применение флувастатина в дозе 40 мг/сут в течение 2.5 лет приводило к замедлению прогрессирования коронарного атеросклероза.

Фармакокинетика. Всасывание и распределение. Флувастатин абсорбируется быстро и полностью (98%) из капсул (Лескол), принятых натощак добровольцами. После приема внутрь таблеток ретард (Лескол ЭЛ) абсорбция флувастатина происходит на 60% медленнее, при этом среднее время удержания препарата в плазме возрастает примерно на 4 ч. После приема пищи скорость абсорбции несколько снижалась. Биодоступность препарата составляет 24%. Кажущийся V_d равен 330 л. Более 98% циркулирующего активного вещества связано с белками плазмы, причем степень связывания не зависит ни от концентрации самого флувастатина, ни от наличия в плазме варфарина, салициловой кислоты или глибурида.
Метаболизм и выведение. Флувастатин метаболизируется в основном в печени. Окончательно установлено, что пути биотрансформации флувастатина не связаны с цитохромом Р₄₅₀, поэтому метаболизм флувастатина практически не изменяется под действием препаратов, влияющих на цитохром Р₄₅₀. Основные компоненты, циркулирующие в крови, - флувастатин и фармакологически неактивный метаболит - N-дезизопропил-пропионовая кислота. Гидроксилированные метаболиты обладают фармакологической активностью, однако в системный кровоток они не поступают. После назначения ³Н-флувастатина здоровым добровольцам экскреция радиоактивной метки составляет 6% с мочой и 93% с калом, причем на долю неизмененного флувастатина приходится менее 2% общей выделенной радиоактивности. Расчетная величина плазменного клиренса (CL/f) флувастатина у человека составляет 1.8±0.8 л/мин. Значения C_ss свидетельствуют об отсутствии кумуляции флувастатина после его назначения в дозе 80 мг/сут. После приема внутрь Лескола в дозе 40 мг T_1/2 флувастатина в конечную фазу составляет 2.3 ± 0.9 ч. При назначении Лескола во время ужина или через 4 ч после ужина значимых различий в величине AUC выявлено не было. Фармакокинетика в особых клинических случаях В общей популяции концентрация флувастатина в плазме не зависит от пола или возраста больного. Однако, клинические наблюдения показали наличие более выраженного эффекта от применения Лескола у женщин и пациентов пожилого возраста. Поскольку флувастатин первично выводится через желчные пути и подвергается значительному метаболизму при "первом прохождении" через печень, существует вероятность кумуляции препарата у больных с печеночной недостаточностью.

Показания. в сочетании с диетотерапией для снижения повышенных уровней общего холестерина, холестерина/ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня холестерина/ЛПВП у больных с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией (тип IIa и IIb по классификации Фредриксона); для замедления прогрессирования коронарного атеросклероза у больных с ИБС и первичной гиперхолестеринемией, в т.ч. незначительно выраженной.

Режим дозирования. Перед началом лечения Лесколом/Лесколом ЭЛ больного следует перевести на стандартную гипохолестериновую диету. Диету необходимо соблюдать и во время лечения. Начальная рекомендуемая доза составляет 40 мг (1 капсула Лескола 40 мг) или 80 мг (1 таблетка Лескола ЭЛ 80 мг) 1 раз/сут. В легких случаях заболевания может быть достаточной доза флувастатина 20 мг (1 капсула Лескола 20 мг). Начальную дозу следует подбирать индивидуально, с учетом исходного уровня холестерина/ЛПНП и поставленной цели терапии. Лескол/Лескол ЭЛ можно принимать вечером или перед сном, независимо от приема пищи. Капсулы/таблетки ретард следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды. Максимум гиполипидемического действия препарата при применении в данной дозе наблюдается через 4 недели. Коррекцию дозы препарата проводят в зависимости от достигнутого эффекта, с интервалом не менее 4 недель. Терапевтический эффект Лескола/Лескол ЭЛ сохраняется при его длительном применении. Лескол/Лескол ЭЛ эффективен при применении в качестве монотерапии. Имеются данные, подтверждающие эффективность и безопасность применения флувастатина в комбинации с никотиновой кислотой, колестирамином или фибратами. Поскольку Лескол выделяется печенью и лишь менее 6% поступившей в организм дозы экскретируется с мочой, у больных с нарушениями функции почек любой степени тяжести нет необходимости проводить коррекцию дозы Лескола. Лескол/Лескол ЭЛ противопоказан при активных заболеваниях печени, а также при стойком повышении активности сывороточных трансаминаз неуточненного генеза. В клинических исследованиях эффективность и хорошая переносимость Лескола/ Лескола ЭЛ была продемонстрирована для пациентов как старше 65 лет, так и моложе этого возраста. В возрастной группе старше 65 лет ответная реакция на лечение была более выраженной, при этом каких-либо данных, которые свидетельствовали бы о худшей переносимости, получено не было. Таким образом, нет необходимости изменения режима дозирования Лескола/Лескола ЭЛ с учетом возраста. Поскольку опыта применения Лескола/Лескола ЭЛ у лиц в возрасте до 18 лет нет, его нельзя рекомендовать для лечения больных этой группы.

Побочное действие. Лескол, в целом, переносится хорошо. Побочные эффекты, как клинические, так и биохимические, обычно выражены слабо и быстро проходят. По данным плацебо-контролируемых исследований, с частотой 1% или более (чаще, чем при применении плацебо) встречались следующие нежелательные явления: диспепсия (4.7%), бессонница (1.3%), тошнота (1.2%), боли в животе (1.1%) и головная боль (1.1%). Единственным нежелательным явлением, имевшим частоту более 1%, которое можно, вероятно, связать с применением Лескола, являются незначительные желудочно-кишечные расстройства. Во время постмаркетингового применения препарата сообщалось о редких случаях реакций повышенной чувствительности, главным образом, сыпи и крапивнице, но редко также и о других кожных реакциях, тромбоцитопении, ангионевротическом отеке, отеке лица, васкулите и волчаночноподобных реакциях. Нежелательные явления, наблюдавшиеся в клинических исследованиях при применении Лескола ЭЛ в начальной дозе 80 мг, по своему характеру, частоте и степени выраженности были сходны с теми нежелательными явлениями, которые отмечались при применении Лескола в дозе 40 мг (1 капсула) 1 раз/сут. Лабораторные данные С приемом ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и других гиполипидемических препаратов связаны отклонения биохимических показателей функции печени. Доказанное повышение уровней трансаминаз до значений, более, чем в 3 раза превышающих верхнюю границу нормы, развивалось у небольшого количества больных (1-2%). Большинство из этих отклонений лабораторных показателей протекало бессимптомно и после прекращения терапии исчезало или возвращалось к величинам, наблюдавшимся до начала лечения.

Противопоказания. заболевание печени в активной фазе или стойкое повышение концентрации сывороточных трансаминаз неясной этиологии; беременность; лактация; повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Беременность и лактация. Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы снижают синтез холестерина и, вероятно, других биологически активных веществ - производных холестерина, при назначении этих препаратов беременным женщинам они могут нанести вред плоду. Поэтому ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы противопоказаны при беременности, кормящим матерям и женщинам детородного возраста, не применяющим адекватных методов контрацепции. Если на фоне лечения препаратом этой фармакологической группы наступает беременность, лечение следует прекратить.

Особые указания. Как и в случае с другими гиполипидемическими препаратами, всем больным рекомендуется проводить функциональные печеночные тесты перед началом лечения и периодически в процессе лечения. Если активность аспартатаминотрансферазы (АСТ) или аланинаминотрансферазы (АЛТ) в 3 раза превысит верхнюю границу нормы и стойко сохраняется на этом уровне, лечение следует прекратить. В очень редких случаях наблюдался гепатит, который возможно был связан с приемом препарата и который проходил после прекращения лечения. Следует соблюдать осторожность при назначении Лескола/Лескола ЭЛ больным с заболеванием печени в анамнезе или злоупотребляющим алкоголем. У больных, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, описаны случаи развития миопатии, включая миозит и рабдомиолиз. Имеются редкие сообщения об аналогичных случаях при применении флувастатина. Миопатию можно заподозрить у больных с необъяснимыми диффузными миалгиями, болезненностью или слабостью мышц и выраженным повышением уровня креатинфосфокиназы (КФК), превышающим верхнюю границу нормы более, чем в 10 раз. Больным необходимо рекомендовать незамедлительно сообщать о непонятных мышечных болях, болезненности или слабости мышц, особенно если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры. При выраженном повышении концентрации КФК, диагностированной миопатии или подозрении на миопатию лечение Лесколом/Лесколом ЭЛ должно быть прекращено. Было отмечено повышение риска развития миопатии при совместном назначении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и таких препаратов как иммунодепрессанты (в частности, циклоспорин), гемфиброзил, никотиновая кислота или эритромицин. Однако, по данным клинических исследований, при назначении флувастатина в комбинации с никотиновой кислотой, фибратами или циклоспорином случаи миопатии не отмечались. У больных, получающих подобную сопутствующую терапию, Лескол/ Лескол ЭЛ следует применять с осторожностью. В настоящее время нет данных о применении флувастатина у больных с таким редким заболеванием как гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами Какие-либо данные о влиянии флувастатина на способность водить автомашину и работать с механизмами отсутствуют.

Передозировка. В плацебо-контролируемом исследовании, проведенном у 40 пациентов с гиперхолестеринемией, Лескол ЭЛ 80 мг назначали в течение 2 недель в дозе до 320 мг/сут. Переносимость препарата была хорошей. Лечение: показана симптоматическая терапия и проведение всех необходимых мероприятий, обеспечивающих поддержание жизненноважных функций организма.

Лекарственное взаимодействие. Существенных различий в гиполипидемическом действии флувастатина при назначении с вечерним приемом пищи или через 4 ч после него не наблюдалось. Флувастатин не взаимодействует с грейпфрутовым соком (равно как и с другими веществами, являющимися субстратами для изофермента CYP3A4). Флувастатин следует назначать не менее, чем через 4 ч после приема смолы (например, колестирамина), чтобы избежать значительного лекарственного взаимодействия из-за связывания препарата со смолой.
При одновременном назначении флувастатина с безафибратом, гемфиброзилом, ципрофибратом или никотиновой кислотой (ниацином) каких-либо клинически значимых изменений биодоступности этих препаратов не отмечено. Одновременное назначение флувастатина и таких мощных ингибиторов цитохрома Р₄₅₀ (CYP) 3A4 как итраконазол и эритромицин оказывает очень незначительное влияние на биодоступность флувастатина. Поскольку CYP 3A4 не играет сколько-нибудь существенной роли в метаболизме флувастатина, можно ожидать, что и другие ингибиторы этого изофермента (кетоконазол, циклоспорин) не будут оказывать влияния на биодоступность флувастатина. В клинических исследованиях у больных с пересаженной почкой, получавших стабильные поддерживающие дозы циклоспорина, не было отмечено клинически значимого повышения биодоступности флувастатина, назначаемого в суточной дозе до 40 мг. Флувастатин, в свою очередь, не оказывал никакого влияния на уровни циклоспорина в крови.
При назначении флувастатина здоровым добровольцам, получавшим предшествующую терапию рифампицином, было отмечено уменьшение биодоступности флувастатина примерно на 50%. Хотя в настоящее время нет убедительных клинических свидетельств изменения липидоснижающей активности флувастатина при его назначении больным, получающим длительное лечение рифампицином (например, при туберкулезе), тем не менее, для достижения необходимого снижения уровня липидов может потребоваться соответствующая коррекция дозы флувастатина. У больных инсулиннезависимым сахарным диабетом, получающих лечение производными сульфонилмочевины (глибенкламид, толбутамид), присоединение к терапии флувастатина не приводит к клинически значимым изменениям показателей гликемии.
Изменения фармакокинетических параметров фенитоина при одновременном назначении флувастатина относительно невелики и клинически незначимы, поэтому при использовании подобных комбинаций достаточно проводить общепринятое мониторирование концентраций фенитоина в плазме. Влияние фенитоина на фармакокинетические параметры флувастатина весьма незначительно, поэтому изменять дозу флувастатина не требуется. Не было отмечено клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении флувастатина с пропранололом, дигоксином или лозартаном, поэтому при использовании подобных комбинаций не требуется мониторирования концентраций препаратов в плазме и коррекции их доз. Одновременное назначение флувастатина с циметидином, ранитидином или омепразолом увеличивает биодоступность флувастатина, что, однако, не имеет клинического значения.
Хотя исследования по изучению взаимодействия флувастатина с другими препаратами этих фармакологических групп не проводились, тем не менее, сколько-нибудь существенное влияние этих препаратов на биодоступность флувастатина маловероятно. У здоровых добровольцев применение флувастатина и варфарина (разовая доза) не оказывало неблагоприятного влияния на концентрацию варфарина в плазме и на протромбиновое время, по сравнению с применением одного варфарина. Однако, имеются очень редкие сообщения о кровотечениях и/или увеличении протромбинового времени, отмечавшихся у больных, получавших одновременно с флувастатином варфарин. Поэтому у пациентов, находящихся на терапии варфарином, рекомендуется мониторировать протромбиновое время в случае начала или отмены терапии флувастатином, а также в случае изменения его дозы.

Условия и сроки хранения. Препарат следует хранить при температуре не выше 25°C в оригинальной упаковке, в недоступном для детей месте. Препарат не следует использовать после срока, отмеченного на упаковке. Условия отпуска из аптек Препарат отпускается по рецепту.

Форма выпуска, состав и упаковка. Капсулы. 1 капс.: флувастатин (в форме натриевой соли) 20 мг; 40 мг. Дозы даны из расчета на свободную флувастатиновую кислоту. магния стеарат, натрия гидрокарбонат, тальк, целлюлоза микрокристаллическая, кукурузный крахмал, кальция карбонат, титана диоксид, железа оксид красный, железа оксид желтый, желатин, шеллак. 7 шт. - упаковки ячейковые контурные (4). Пачки картонные.